慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一类需要长期随访管理的疾病，多数患者在一线治疗后会复发并需要接受二线乃至更多线治疗。随着可用药物增多，复发难治阶段的治疗决策反而变得更为复杂：十余年前化学免疫治疗几乎是唯一路径，而今天临床可用的选项包括共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2 抑制剂维奈克拉、非共价 BTK 抑制剂匹妥布替尼以及细胞治疗等。选择增多带来的不是简单的便利——每一种方案都有其适用前提，而不同机制类别之间大多缺乏头对头比较，例如「BTK 抑制剂失败后应换用 BCL-2 抑制剂还是非共价 BTK 抑制剂」这一常见问题，至今仍缺乏随机对照证据。近日，由澳大利亚墨尔本 Peter MacCallum 癌症中心 Mathias Castonguay 教授担任第一作者的综述发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）。文章系统梳理了复发难治 CLL 的当代治疗选择与序贯策略，提出应以停药原因、TP53 通路状态与末次治疗间隔三个维度构建决策逻辑，其中共价 BTK 抑制剂作为主要选项之一被纳入讨论[1]。
本期速览
格局梳理：复发难治CLL的治疗已形成共价BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、非共价BTK抑制剂与细胞治疗并存的多层次结构。
决策依据：后线方案的选择主要取决于既往用药种类、停药原因、TP53通路状态与距末次治疗的间隔时间。
循证支撑：在共价BTK抑制剂层面，ALPINE头对头随机研究为第二代药物的疗效与安全性提供了直接比较证据。
研究背景：复发难治CLL的序贯治疗
CLL 是一类需要长期随访管理的疾病，多数患者在一线治疗后会经历复发，并需要接受二线乃至更多线治疗。随着可用药物的增多，复发难治阶段的治疗决策反而变得更为复杂。
十余年前，这一阶段的选择相当有限，化学免疫治疗几乎是唯一路径。而今天，临床可用的选项包括共价 BTK 抑制剂、BCL-2 抑制剂维奈克拉、非共价 BTK 抑制剂匹妥布替尼，以及细胞治疗等。
选择增多带来的不是简单的便利。每一种方案都有其适用前提：患者既往用过哪类药物、停药原因是疾病进展还是不能耐受、是否存在 TP53 通路异常、距上次治疗间隔多久——这些因素共同决定了后线方案的合理性。
更关键的是，各方案之间大多缺乏头对头比较。在共价 BTK 抑制剂内部，ALPINE 研究提供了泽布替尼与伊布替尼的直接对照[2]；但在不同机制类别之间，例如「BTK 抑制剂失败后应换用 BCL-2 抑制剂还是非共价 BTK 抑制剂」，随机对照证据仍相当有限。
在这一背景下，系统梳理各类方案的证据基础与适用条件，并归纳出可操作的决策逻辑，其价值不亚于新增一项研究数据。
决策框架：以停药原因与分子特征划分决策
路径
综述所梳理的决策框架，核心在于区分「因疾病进展停药」与「因不能耐受停药」这两种截然不同的情形[1]。
因不能耐受停药的患者，其疾病对原有机制仍然敏感，因此更换为同靶点、选择性更高的药物往往是合理选择。这一判断有明确的临床数据支持：在因不耐受伊布替尼或阿可替尼而停药的 CLL/SLL 患者中，换用泽布替尼后，伊布替尼不耐受者中 54%、阿可替尼不耐受者中 70% 未再出现原有不良事件，94% 获得疾病控制[3]。
因疾病进展停药的患者则情况不同。此时原有机制已经失效，继续使用同类药物获益有限，需要更换作用机制——转向 BCL-2 抑制剂或非共价 BTK 抑制剂。
分子特征是第二个分层维度。TP53 通路异常（del(17p) 和/或 TP53 突变）的患者对化学免疫治疗几乎不敏感，其治疗路径应完全建立在靶向药物之上。跨研究汇总分析显示，泽布替尼在此类高危人群中可提供持久的疾病控制——复发难治人群 36 个月无进展生存率为 59.2%[4]。
第三个维度是距末次治疗的间隔。间隔较长提示疾病对原方案仍可能敏感，在部分情形下可考虑重新使用；间隔很短则提示需要更换机制。
主要证据：各层次方案的循证基础不尽相同
在共价 BTK 抑制剂层面，证据基础相对充分。ALPINE 研究作为泽布替尼与伊布替尼的头对头 Ⅲ 期随机对照研究，确立了第二代药物在复发难治 CLL 中的定位[2]。
该研究的转化医学分析还提供了耐药机制层面的信息：在 52 例进展患者中，仅 8 例在进展时获得 BTK 突变，而 48 例在基线即已存在驱动突变[5]。这一结果提示，进展并非全部源于治疗压力下产生的耐药，相当部分反映的是疾病本身的生物学特征——这对后线方案的选择具有直接含义。
真实世界数据补充了随机研究的不足。意大利多中心队列的 934 例患者显示，12 个月停药率泽布替尼组 12.6%、伊布替尼组 21.4%，导致停药的房颤、出血与感染事件在泽布替尼组更少[6]。对于需要长期用药的复发难治人群，治疗连续性直接影响疗效兑现。
在其他机制层面，BCL-2 抑制剂的固定疗程方案、非共价 BTK 抑制剂在共价药物失败后的应用，以及细胞治疗在多线经治人群中的探索，构成了后续的序贯选项。这些方案各有其适应人群与证据强度，需结合个体情况判断。主要决策维度如表1所示。
表1 复发难治CLL治疗选择的主要决策维度
长期管理：各线治疗均需兼顾耐受性
复发难治 CLL 患者多为高龄、合并症较多、既往接受过多线治疗的人群，其安全性管理需求贯穿整个治疗过程。
心血管风险是其中的重点。BTK 抑制剂作为一类药物与心血管事件风险升高相关，但不同药物之间存在明显差异——全国人群数据显示 1 年住院房颤累积发生率伊布替尼 2.3%、泽布替尼 0.7%[7]。对于已有心血管基础疾病的复发难治患者，这一差异在药物选择时具有实际权重。
感染防控是另一重点。多线治疗累积的免疫抑制使这一人群的感染风险显著升高，系统评价显示既往接受三线及以上治疗与侵袭性真菌感染的比值比达 3.26[8]。随着治疗线数增加，感染监测的强度应相应提升。
从长期管理的整体视角看，复发难治阶段的目标不仅是控制当前疾病，还包括保留后续治疗空间。过度的毒性累积会限制患者接受后线方案的能力，因此在方案选择时，耐受性的权重不应低于疗效。
专家点评
在药物选择快速增多的领域，高质量综述的价值在于提供组织信息的框架。当可用方案从两三种增至七八种时，临床医生需要的往往不是更多的单项数据，而是一套能够把这些数据串联起来的决策逻辑。
这篇综述所梳理的框架中，最具操作性的是对停药原因的区分。「因不耐受停药」与「因进展停药」在临床记录中可能都被写作「停用某药」，但两者对后续方案的提示完全不同——前者说明机制仍然有效，后者说明机制已经失效。把这一区分明确提出，有助于避免决策中的常见误判。
另一处值得关注的是耐药机制认识的更新。ALPINE 研究的转化医学分析显示，多数进展患者在基线即携带驱动突变，而非治疗期间新获得 BTK 突变[5]。这一发现的实践含义是：治疗前的基因评估价值可能高于治疗中的耐药突变监测，而后线方案的选择也不应默认「一定是靶点突变导致失败」。
综述类文献的固有局限同样需要说明。它反映的是作者对现有证据的整合与判断，其中必然包含主观取舍——纳入哪些研究、如何权衡相互矛盾的结果、对证据强度如何评级，不同作者可能给出不同答案。因此综述适合用作理解领域全貌的入口，而具体决策仍应回到原始研究。
此外，综述所描述的治疗格局带有明显的地域性。药物可及性、医保覆盖范围与诊疗习惯在不同国家差别很大，欧美的序贯策略未必能直接套用于其他地区。
对中国临床实践而言，这一框架的参考价值在于决策逻辑而非具体方案。国内 CLL 的治疗选择正在快速增加，而如何在增多的选项中建立有条理的序贯思路，是当前更需要解决的问题。把停药原因、分子特征与治疗间隔这三个维度纳入常规评估，是一个可以立即着手的改进。
[1] Castonguay M, et al. Contemporary management of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2026. doi:10.1200/JCO-26-00428.
[2] Brown JR, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319-332.
[3] Shadman M, et al. Zanubrutinib is well tolerated and effective in patients with CLL/SLL intolerant of ibrutinib/acalabrutinib: updated results. Blood Adv. 2025;9(16):4100-4110.
[4] Tam CS, et al. Zanubrutinib for the treatment of patients with del(17p) and/or TP53 CLL/SLL: analysis across clinical studies. Blood Adv. 2026;10(3):694-706.
[5] Brown JR, et al. Acquired mutations in patients with relapsed/refractory CLL who progressed in the ALPINE study. Blood Adv. 2025;9(8):1918-1926.
[6] Martino EA, et al. Real-world safety and effectiveness of zanubrutinib vs ibrutinib in CLL: the CLL-ZANU2024 Italian cohort. Blood Adv. 2026;10(5):1687-1699.
[7] Zelmat Y, et al. Comparative atrial fibrillation risk across Bruton's tyrosine kinase inhibitors in B-cell malignancies: a nationwide population-based study. Br J Haematol. 2026;209(2):534-543.
[8] Srisurapanont K, et al. Invasive fungal infections after Bruton tyrosine kinase inhibitor treatment: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2026;10(12):4171-4182.
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