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【医施荟】HEMA公开课第九期｜李冰教授：IDH1突变MDS的治疗进展——从机制到靶向治疗的破局之路

09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

HEMA公开课系列，旨在汇聚血液肿瘤领域智慧，以雅谈之风，论HEMA前沿。本系列课程深度聚焦血液肿瘤关键治疗靶点，通过权威专家的经验分享与学术思辨，破解临床诊疗难点，推动精准治疗理念落地，为血液肿瘤患者的生存改善与预后优化明晰方向。本期公开课特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）李冰教授，围绕IDH1突变骨髓增生异常肿瘤（MDS）的分子特征、预后影响及靶向治疗进展展开深度解析，系统阐述这一特殊分子亚型从疾病认知到临床管理的全貌，以及IDH1抑制剂艾伏尼布在重塑治疗格局中的关键临床证据。

本期核心问题

亚洲MDS人群具有怎样的流行病学特征，IDH1突变又如何参与疾病发生？

IDH1突变MDS患者的临床表型与预后究竟如何？传统治疗时代面临怎样的生存困境？

艾伏尼布单药及联合方案能否为复发难治乃至新诊断患者带来突破性疗效与长期生存？

国内外权威指南如何为IDH1突变MDS的精准治疗路径提供导航？

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亚洲MDS人群具有怎样的流行病学特征，IDH1突变又如何参与疾病发生？

一项系统回顾过去20年数据的对比研究显示，亚洲与西方国家MDS患者存在显著的流行病学差异。在发病率方面，亚洲人群MDS发病率约为每10万人1.6例，明显低于美国（4.0）和欧洲（3.6）。然而，亚洲人群高危及极高危患者的比例却显著更高：极高危组占比达17.56%，而西方人群仅为11.17%（P<0.0001）；高危组占比18.43%，亦高于西方的12.37%（P<0.0001）（图1）^[1]。这种“低发病率、高危占比高”的特征，使得亚洲高危MDS患者的中位总生存期（OS）更为严峻——高危组仅为5-25个月，极高危组仅2-10.8个月，均短于西方同类人群（图2）^[1]。在此背景下，明确驱动疾病进展的分子机制显得尤为迫切。

图1. 与西方国家相比，亚州人群MDS发病率较低、但高危比例更高

图2. 亚洲人群高危MDS生存期短，迫切需求新的治疗方式

研究表明，IDH1/2突变可通过改变细胞代谢在MDS发病机制中发挥关键作用^[2]。正常情况下，IDH酶参与三羧酸循环，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG）。而IDH1/2突变获得新功能，将α-KG转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。后者竞争性抑制α-KG依赖的表观遗传调控酶（如TET2和KDM6A），导致DNA和组蛋白甲基化异常，最终促进MDS发生^[3-4]。

IDH1突变MDS患者的临床表型与预后究竟如何？传统治疗时代面临怎样的生存困境？

我国MDS患者中的IDH1突变发生率为1.73%-5.56%^[5-8]。该突变具有鲜明的临床特征：

其一，老年患者占比高，Mayo诊所一项纳入277例MDS患者的研究显示，IDH1突变组中位年龄达75岁，显著高于野生型组的71岁（P=0.04）^[9]；

其二，我国一项纳入438例MDS患者的基因突变检测显示，IDH1突变更多分布于较高危人群（图3）^[8]；

图3.我国老年和较高危患者MDS中IDH1突变发生率较高

其三，IDH1突变MDS转化为白血病的风险增高。德国一项研究显示，IDH1突变在转化为AML的MDS中占比高达57%，远高于未转化MDS的29%^[10]；另一项大样本研究亦证实，IDH1突变率随疾病进展递增，从低危MDS的2%升至sAML的7%（图4），提示该突变是MDS转白血病的关键驱动因素之一^[11]。

图4. IDH1突变MDS转化为白血病的风险增高

其四，IDH1突变MDS更可能被归类为MDS伴原始细胞增多（MDS-EB）亚型，欧洲2043例患者队列及中国数据均显示IDH1突变主要分布在MDS-EB亚型中（图5）^[5、12]，而该亚型较其他MDS亚型向AML转化的风险更高，常在短期内进展为急性白血病，转化率高达40%^[13]。

图5. IDH1突变MDS更可能被归类为MDS-EB亚型

在并发症方面，IDH1突变MDS患者面临更严重的血细胞减少负荷。一项基于Moffitt癌症中心1972例患者的回顾性队列研究显示，IDH1突变与严重中性粒细胞减少显著相关，突变组发生率达40%，而野生型组仅23%（图6；P<0.01）^[14]。Mayo诊所的数据进一步揭示，IDH1突变MDS患者的输血依赖率高达100%，显著高于野生型组的21%（P=0.003）^[15]。

图6. IDH1突变MDS中性粒细胞减少症的风险较高

在预后层面，一项纳入7项临床研究共1782例MDS患者的Meta分析证实，IDH1突变是OS和无白血病生存期（LFS）的不利预后因素，突变患者死亡风险增加121%（OS的HR=2.21；95% CI，1.45-3.38），白血病进展风险增加165%（LFS的HR=2.65；95% CI，1.53-4.59）^[9]。鉴于其明确的预后价值，IDH1突变已被纳入国际预后积分系统-分子版（IPSS-M），被归类为“残余风险”基因，残余突变基因数量越多，患者LFS和OS越差（图7）^[16]。

图7. IDH1残余突变基因数量影响MDS的生存

IDH1突变MDS在传统治疗模式下面临极为严峻的生存挑战。一项纳入108例新诊断MDS患者的回顾性队列研究中，6例IDH1突变患者接受传统支持治疗、化疗（CAG、HAG、IA方案）或地西他滨去甲基化治疗，其中位OS仅为165天，而野生型组达740天，差异悬殊^[17]。这一数据深刻揭示了前IDH1抑制剂时代，IDH1突变患者对常规治疗反应不佳、疾病进展迅速的临床困境，也凸显了开发针对该靶点的精准治疗药物的迫切需求。

艾伏尼布单药及联合方案能否为复发难治乃至新诊断患者带来突破性疗效与长期生存？

艾伏尼布（IVO）作为IDH1抑制剂，在复发/难治（R/R）IDH1突变MDS患者中展现出令人瞩目的疗效。一项Ⅰ期临床试验纳入19例R/R MDS患者（疗效分析集n=18），患者接受艾伏尼布500mg每日口服治疗。根据IWG 2006疗效标准，客观缓解率（ORR）达83.3%，其中完全缓解（CR）+部分缓解（PR）率为38.9%，骨髓完全缓解（mCR）率达44.4%；中位OS长达35.7个月,安全性可管理^[18]。

2024年ASH会议更新了基于IWG 2023标准的重新评估结果：ORR为72.2%，其中复合完全缓解（CRc）率达66.7%（图8）^[19]。值得注意的是，生存结局与疗效深度密切相关——CRc人群的中位生存期尚未达到，而无缓解人群的中位生存期为16.5个月^[19]。这一疗效与生存的强相关性在IWG 2006和IWG 2023标准评估中趋势一致，提示艾伏尼布带来的深度缓解可转化为长期生存获益。

图8.根据IWG 2006标准（左）以及根据IWG 2023疗效标准（右）评估的疗效结果

IDIOME研究进一步评估了艾伏尼布在不同MDS队列中的应用价值。该研究设置三个队列：A队列为经阿扎胞苷（AZA）治疗失败的高危R/R MDS，B队列为未经治疗的新诊断高危MDS，C队列为EPO治疗失败伴贫血的低危R/R MDS^[20]。结果显示，A组ORR达64%，B组ORR高达78%，其中CR率分别为14%和48%；R/R MDS和新诊断高危MDS患者的12个月OS率分别为15.2%和91.3%。C组虽仅纳入3例患者，但全部获得CR，且分别在3和9周期后实现输血独立（图9）。安全性方面，艾伏尼布治疗相关不良事件发生率较低，整体安全性可管理^[20]。

图9. IDIOME研究艾伏尼布治疗初治和复发难治MDS的疗效结果

在联合治疗探索中，一项Ⅰb/Ⅱ期研究采用艾伏尼布+维奈克拉（VEN）±阿扎胞苷方案治疗IDH1突变髓系恶性肿瘤，其中MDS/MPN亚组（n=11）的数据尤为亮眼：中位随访36个月，3年OS率达82%，CRc率达100%（CR 73%，CRi 27%），ORR达100%^[21]。这一结果提示，基于艾伏尼布的联合治疗策略可能为IDH1突变MDS患者带来更深层次的缓解和更持久的生存。

图10. 艾伏尼布+维奈克拉±阿扎胞苷方案治疗MDS/MPN的临床疗效

目前，确证性Ⅲ期随机对照试验PyramIDH正在进行中，计划纳入既往未接受HMA治疗、携带IDH1 R132突变的MDS患者，按2:1随机接受艾伏尼布单药或阿扎胞苷单药治疗，主要终点为4个月时的CR+PR率^[22]。该研究有望为艾伏尼布在更大规模MDS人群中的安全性和疗效提供高级别证据。

国内外权威指南如何为IDH1突变MDS的精准治疗路径提供导航？

基于上述临床证据，艾伏尼布已获得国内外权威指南的明确推荐。NCCN临床实践指南（骨髓增生异常综合征2026 V3）指出，对于存在IDH1突变的MDS患者，无论低危复发/难治性还是高危新诊断或复发/难治性患者，均推荐艾伏尼布±阿扎胞苷治疗^[23]。

《骨髓增生异常肿瘤中国诊断与治疗指南（2026年版）》进一步细化了治疗路径：对于较低危组，症状性贫血各亚型可根据IDH1基因突变状态决定是否联合艾伏尼布治疗；对于症状性血小板减少或中性粒细胞减少且存在IDH1突变的患者，可联合艾伏尼布分子靶向治疗。

对于较高危组，艾伏尼布与去甲基化药物联合被推荐用于伴IDH1突变的MDS患者，无论是≥75岁或体能不良患者的一线治疗，还是<75岁且体能良好患者无供体来源时的桥接治疗^[24]。这标志着IDH1抑制剂已从临床试验走向临床实践，成为MDS精准治疗体系中不可或缺的一环。

总结

面对IDH1突变MDS预后差、转白风险高、传统治疗生存期极短的挑战，针对IDH1靶点的精准治疗正深刻改变这一亚型的管理格局。从分子机制上看，IDH1突变通过2-HG介导的表观遗传紊乱驱动疾病进展，并与严重中性粒细胞减少、输血依赖及不良预后密切相关。从临床证据上看，艾伏尼布单药在复发/难治及新诊断患者中均展现出显著的缓解率与生存获益，联合维奈克拉±阿扎胞苷方案更实现了深度缓解与长期生存的突破。随着PyramIDH Ⅲ期RCT研究的推进及NCCN、中华医学会指南的明确推荐，IDH1抑制剂已成为IDH1突变MDS患者的标准治疗选择，推动MDS治疗向“基于分子分型的精准靶向”新范式持续演进。

专家介绍

李冰教授

中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心主任医师硕士研究生导师
中国老年医学学会血液学分会MDS学组副主任委员
中国医药教育协会MDS/MPN学组常务委员
中华医学会血液学分会青年委员
《中华血液学杂志》通讯编委
美国斯隆凯特琳肿瘤中心博士后
研究方向为骨髓增殖性肿瘤（MPN）和骨髓增生异常综合征（MDS）的分子发病机制和治疗新策略
主持国家及省部级课题3项。代表性研究工作发表在《Blood》、《Haematologica 》等学术期刊

参考文献

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责任编辑：Mathilda