布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，也改变了这一人群的感染风险特征。与化疗导致的中性粒细胞减少不同，BTK 抑制剂的免疫影响更为隐蔽——它作用于 B 细胞受体信号通路，同时影响单核巨噬细胞与中性粒细胞的部分功能。侵袭性真菌感染是其中后果最严重的一类，病死率高、诊断困难、治疗周期长，一旦发生往往迫使抗肿瘤治疗中断。然而这类感染的流行病学此前并不清晰：多数临床试验将感染作为不良事件笼统记录，未采用标准化诊断标准；病例报告与小样本回顾研究又存在明显的报告偏倚，临床医生因而难以判断哪些患者需要预防、也无法准确说明风险量级。近日，由美国约翰斯·霍普金斯大学医学院 Karan Srisurapanont 教授担任第一作者的系统评价与荟萃分析发表于《血液学进展》（Blood Adv）。研究汇总 88 项研究、23737 例患者，结果显示确诊/拟诊侵袭性真菌感染的合并患病率为 2.83%，而同时使用糖皮质激素（比值比 5.03）与既往三线及以上治疗（比值比 3.26）是主要危险因素[1]。
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证据规模：系统汇总88项研究、23737例接受BTK抑制剂治疗的患者。
总体患病率：在采用EORTC/MSG共识定义的16项研究中，确诊/拟诊侵袭性真菌感染合并患病率为2.83%（95% CI 1.97–4.06），中枢神经系统淋巴瘤人群最高（9.02%）；曲霉病最常见（1.76%）。
危险因素：同时使用糖皮质激素（比值比5.03，95% CI 2.31–10.92）与既往三线及以上治疗（比值比3.26，95% CI 1.54–6.88）与感染显著相关。
研究背景：BTK抑制剂相关侵袭性真菌感染
BTK 抑制剂改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，但也改变了这一人群的感染风险特征。与化疗导致的中性粒细胞减少不同，BTK 抑制剂的免疫影响更为隐蔽——它作用于 B 细胞受体信号通路，同时影响单核巨噬细胞与中性粒细胞的部分功能。
侵袭性真菌感染是其中后果最严重的一类。曲霉、毛霉与隐球菌感染在免疫受损人群中病死率高、诊断困难、治疗周期长，一旦发生往往迫使抗肿瘤治疗中断。
然而这类感染的流行病学此前并不清晰[1]。多数临床试验将感染作为不良事件笼统记录，未采用标准化的真菌感染诊断标准；而病例报告与小样本回顾研究又存在明显的报告偏倚——严重或罕见的病例更容易被发表。
这一认识缺口带来了实际困扰：临床医生难以判断哪些患者需要抗真菌预防，也无法向患者准确说明风险量级。预防用药过度会带来药物相互作用与耐药风险，预防不足则可能延误高危患者的保护。
系统评价与荟萃分析是厘清这一问题的标准路径——通过汇总现有全部证据并按诊断标准分层，可以给出相对可靠的患病率估计与危险因素识别。
研究设计：以共识诊断标准分层提升可比性
研究系统汇总了 88 项研究、共 23737 例接受 BTK 抑制剂治疗的患者[1]。这一规模使低频事件的估计具备了统计基础。
方法学上最关键的处理，是按诊断标准对研究进行分层。研究者单独提取了采用欧洲癌症研究与治疗组织与真菌病研究组教育与研究联盟（EORTC/MSG）共识定义的 16 项研究，以这部分数据计算确诊/拟诊侵袭性真菌感染的合并患病率[1]。
这一分层处理十分必要。真菌感染的诊断难度大，若不采用统一标准，各研究报告的「真菌感染」实际含义可能相差甚远——有的包括仅凭临床怀疑的病例，有的则要求组织病理学证据。混合计算会得出难以解释的数值。
研究同时分析了危险因素，并按具体药物、按基础疾病类型分别报告患病率，以刻画风险的分布特征。
主要结果：危险因素比药物种类更具解释力
在采用共识诊断标准的 16 项研究中，确诊/拟诊侵袭性真菌感染的合并患病率为 2.83%（95% CI 1.97–4.06）[1]。按基础疾病分层，中枢神经系统淋巴瘤人群的患病率最高，达 9.02%[1]，明显高于其他病种。
病原谱系方面，曲霉病最为常见（1.76%），其次为肺孢子菌病（0.8%）、念珠菌病（0.56%）与隐球菌病（0.42%）[1]。曲霉的优势地位与该人群的免疫缺陷特征相符。
危险因素分析给出了本研究最具实践价值的结果：同时使用糖皮质激素（比值比 5.03，95% CI 2.31–10.92）与既往接受三线及以上治疗（比值比 3.26，95% CI 1.54–6.88）与侵袭性真菌感染显著相关[1]。两项因素的效应量均较大，且置信区间不跨过 1。
研究还按具体药物报告了临床试验中真菌感染的患病率：替拉鲁替尼（tirabrutinib，尚未在中国上市）2.50%、泽布替尼 2.13%、伊布替尼 1.75%、阿可替尼 1.31%、奥布替尼 1.08%、匹妥布替尼 0.62%[1]。需要特别说明的是，这一组数值来自不同临床试验的跨研究比较，未对基础疾病构成、既往治疗线数、随访时长与合并用药进行校正，因此不能据此判断各药物本身的感染风险高低。主要结果如表1所示。
表1 BTK抑制剂治疗人群侵袭性真菌感染的患病率与危险因素
预防策略：现有证据仍不充分
关于抗真菌预防，研究给出的结论是审慎的：现有关于抗真菌与肺孢子菌肺炎预防的数据有限且尚无定论，证据不足以支持广泛开展预防用药[1]。
这一结论具有现实合理性。2.83% 的总体患病率意味着，若对所有接受 BTK 抑制剂治疗的患者常规预防，绝大多数用药是不必要的——而抗真菌药物本身存在肝毒性、药物相互作用与耐药诱导等问题。多数唑类抗真菌药通过 CYP3A4 代谢途径与 BTK 抑制剂相互作用，合用时需要调整剂量，管理复杂度显著上升。
更合理的路径是基于危险因素的个体化评估。糖皮质激素合用（比值比 5.03）与既往三线以上治疗（比值比 3.26）两项因素识别出的高危人群，患病率远高于总体水平，针对这部分患者考虑预防措施更具成本效益。
中枢神经系统淋巴瘤人群 9.02% 的患病率同样值得单独关注。这一人群通常同时接受糖皮质激素与大剂量化疗，免疫抑制程度更深，是预防策略最应优先考虑的对象。
专家点评
这项研究为一个长期模糊的问题提供了量化答案。2.83% 这一数字既说明侵袭性真菌感染在 BTK 抑制剂治疗人群中并非罕见，也说明它不是普遍风险——这一定位对于制定合理的预防策略至关重要。
研究方法上最值得称道的是按诊断标准分层。真菌感染的诊断存在确诊、拟诊与疑似三个层级，混合统计会得出无法解释的数值。研究者单独提取采用共识定义的 16 项研究计算合并患病率，牺牲了样本量而换取了可解释性，这一取舍是恰当的。
危险因素的识别是本研究最具实践价值的部分。糖皮质激素合用的比值比达 5.03，既往三线以上治疗为 3.26，两者的效应量都远超药物种类之间的差别。这提示了一个重要判断：决定真菌感染风险的主要是患者的免疫状态与治疗史，而非使用了哪一种 BTK 抑制剂。
正因如此，研究中按药物报告的患病率数值需要谨慎对待。这些数值来自不同临床试验，各试验的入组人群、基础疾病构成、既往治疗线数与随访时长差异很大，未经任何校正。以中枢神经系统淋巴瘤为例，该人群感染率高达 9.02%，若某种药物在此类研究中占比更高，其汇总患病率自然被抬高——这反映的是人群差异而非药物差异。
研究者自身的结论也印证了这一判断：全文重点在于「个体化风险评估」与「进一步研究以指导预防策略」，而非药物之间的风险排序。这是对数据性质的准确把握。
对中国临床实践而言，本研究提供了可直接应用的风险分层框架：对合并使用糖皮质激素、既往接受多线治疗或患有中枢神经系统淋巴瘤的患者，应提高对真菌感染的警惕，加强临床监测与早期诊断；而对无上述因素的一般患者，常规预防用药缺乏证据支持。在抗真菌药物与 BTK 抑制剂存在明确相互作用的背景下，这种有针对性的策略比一刀切的预防更为可取。
[1] Srisurapanont K, et al. Invasive fungal infections after Bruton tyrosine kinase inhibitor treatment: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2026;10(12):4171-4182.
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