布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是 B 细胞恶性肿瘤的基础治疗药物，但其心血管毒性具有明确的临床意义——伊布替尼已被证实与房颤/心房扑动、出血及室性心律失常相关，而第二代药物在设计上以提高靶点选择性为目标。既往比较两代药物心血管安全性的证据主要来自随机对照研究，这类证据质量高，但入组人群经过筛选，心血管基础疾病较重者往往被排除在外，而这恰恰是临床最关心的人群。真实世界数据可以补足这一缺口，却面临适应证混杂的挑战：医生倾向于为心血管风险较高的患者选择第二代药物，这种非随机分配会系统性地影响比较结果。近日，由美国纽约州立大学上州医科大学 Usama Qamar 教授担任第一作者的真实世界研究发表于《美国心脏病学杂志》（Am J Cardiol）。研究基于 TriNetX 全球协作网络，按 41 项协变量完成 1:1 倾向性匹配后比较 3447 对患者，结果显示泽布替尼组房颤/心房扑动、大出血与全因死亡风险比分别为 0.47、0.79 与 0.27，而缺血性卒中、心肌梗死等六项终点未见差异[1]。
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研究设计：基于TriNetX全球协作网络，按41项协变量进行1:1倾向性评分匹配，形成3447对均衡配对，平均年龄71岁。
主要结果：泽布替尼对比伊布替尼，房颤/心房扑动风险比0.47（95% CI 0.38–0.58，P<0.001）、大出血风险比0.79（95% CI 0.68–0.91，P=0.001）、全因死亡风险比0.27（95% CI 0.15–0.48，P<0.001）。
无差异终点：颅内出血、缺血性卒中、心肌梗死、室性心律失常、新发心力衰竭与新发高血压两组间未见显著差异。
研究背景：BTK抑制剂的心血管安全性
BTK 抑制剂是 B 细胞恶性肿瘤的基础治疗药物，但其心血管毒性具有明确的临床意义[1]。伊布替尼已被证实与房颤/心房扑动、出血及室性心律失常相关，而第二代药物在设计上以提高靶点选择性为目标。
既往比较两代药物心血管安全性的证据主要来自随机对照研究。这类证据质量高，但入组人群经过筛选——心血管基础疾病较重的患者往往被排除在外，而这恰恰是临床最关心的人群。
真实世界数据可以补足这一缺口，但面临适应证混杂的挑战：医生倾向于为心血管风险较高的患者选择第二代药物，这种非随机的分配会系统性地影响比较结果。
倾向性评分匹配是应对这一问题的标准方法。它通过多项基线变量计算每位患者接受某种治疗的概率，然后将概率相近的两组患者配对，使比较在特征相似的人群之间进行。
本研究即采用这一方法，在一个覆盖多国的大型医疗数据网络中比较两种药物的多项心血管终点。
研究设计：41项协变量匹配控制基线差异
研究基于 TriNetX 全球协作网络开展回顾性多中心队列分析[1]。纳入 18 岁及以上、诊断为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症或边缘区淋巴瘤并开始 BTK 抑制剂治疗的患者。
研究预先排除了开始用药前已存在房颤或心房扑动的患者[1]。这一设计对结果的可靠性至关重要——若纳入基线已有房颤者，则无法区分新发事件与既往疾病的复发。
匹配采用 41 项协变量的 1:1 倾向性评分匹配，最终形成 3447 对均衡配对[1]。41 项协变量的覆盖广度在真实世界研究中属于较高水平，涵盖了人口学、合并症与用药等多个维度。匹配后两组的平均年龄为 71 岁，女性占 40%。
结局评估限定在开始 BTK 抑制剂治疗后的 12 个月内，采用 Cox 比例风险模型计算风险比。设定统一的观察窗口，可以避免两组随访时长不一致带来的偏倚。
主要结果：三项终点显示差异、六项终点
未见差异
在存在差异的终点上，泽布替尼组的风险均低于伊布替尼组：房颤/心房扑动风险比 0.47（95% CI 0.38–0.58，P<0.001）、大出血风险比 0.79（95% CI 0.68–0.91，P=0.001）、全因死亡风险比 0.27（95% CI 0.15–0.48，P<0.001）[1]。
房颤/心房扑动的风险比 0.47 意味着泽布替尼组的事件风险约为伊布替尼组的一半。这一结果与法国全国人群队列的观察方向一致——后者报告 1 年住院房颤累积发生率伊布替尼 2.3%、泽布替尼 0.7%[2]。两项来源与方法均不同的研究得出同向结论，相互印证。
同样重要的是未观察到差异的终点。研究报告，颅内出血、缺血性卒中、心肌梗死、室性心律失常、新发心力衰竭与新发高血压六项终点在两组之间未见显著差异[1]。完整报告阴性结果而非仅呈现有差异的终点，是本研究值得肯定之处。
全因死亡风险比 0.27 是本研究中效应量最大的结果，也是最需要审慎解读的一项。全因死亡受多种因素影响，其中肿瘤本身的进展占主导地位，而两组在疾病阶段、既往治疗线数与预后特征上的残余差异，可能对这一终点产生实质影响。主要结果如表1所示。
表1 泽布替尼对比伊布替尼的心血管结局（12个月内）
结果解读：阴性终点同样具有信息价值
六项未见差异的终点提供了与阳性结果同等重要的信息，它们勾勒出两种药物心血管安全性差异的具体边界。
差异集中于房颤/心房扑动与大出血两类事件，而这两类恰好对应第一代 BTK 抑制剂已知的脱靶机制——对心脏组织激酶的抑制影响心肌电生理，对 TEC 激酶的抑制影响血小板功能。机制与观察结果的对应关系，增强了结果的可解释性。
而在缺血性卒中、心肌梗死、心力衰竭等与动脉粥样硬化相关的终点上未见差异，说明两种药物的心血管影响并非全面性的，而是集中在特定的病理生理环节。这一区分对临床评估具有实际意义。
新发高血压未见差异这一结果，与 ALPINE 研究二次分析的观察方向大体一致——后者报告两组新启用降压药物的比例分别为 28% 与 32%，差异幅度有限[3]。两项研究共同提示，高血压在两种药物之间的差别小于房颤。
专家点评
这项研究在方法学上处理得较为规范。41 项协变量的匹配覆盖面广，排除基线房颤患者的设计避免了终点判定的混淆，统一 12 个月观察窗口控制了随访不均衡，同时完整报告了阳性与阴性终点。这些细节共同支撑了结果的可信度。
从证据整合的角度看，本研究与另外两项独立研究构成了相互印证的关系。法国全国人群队列基于行政数据库，报告 1 年住院房颤发生率 2.3% 对 0.7%[2]；本研究基于电子病历网络，报告房颤风险比 0.47；两者数据来源、国家与方法均不同，而结果方向一致。这种跨来源的一致性，是观察性证据可信度的重要支撑。
但全因死亡风险比 0.27 需要单独审视。这一效应量意味着泽布替尼组死亡风险仅为对照组的四分之一，幅度远超房颤（0.47）与大出血（0.79）。在心血管毒性差异有限的前提下，如此大的生存差异难以完全归因于药物的心血管安全性——更可能反映两组在肿瘤负荷、疾病阶段或整体健康状况上的残余差异。
这一点提示了倾向性匹配的固有边界。41 项协变量虽多，但仍只能覆盖数据库中记录的变量；患者的体能状态、疾病侵袭性的细微差别、医生对预后的整体判断，这些影响生存的关键因素往往未被结构化记录，因而无法匹配。
因此，对本研究的合理解读是：房颤与出血两个终点的差异有较强的机制支持与外部印证，可信度较高；全因死亡的差异则应视为需要进一步验证的观察，不宜直接用于临床推断。
对临床实践而言，本研究支持一个具体的判断：对于合并心血管风险因素的 B 细胞恶性肿瘤患者，在选择 BTK 抑制剂时，第二代药物在房颤与出血方面具有可观察到的优势。这一判断在中国人群中同样具有参考价值，尤其是在老年患者与已有心血管基础疾病者中。
[1] Qamar U, et al. Comparative risk of adverse cardiovascular outcomes with zanubrutinib versus ibrutinib in B-cell malignancies: a large real-world propensity-matched analysis. Am J Cardiol. 2026;271:176-181.
[2] Zelmat Y, et al. Comparative atrial fibrillation risk across Bruton's tyrosine kinase inhibitors in B-cell malignancies: a nationwide population-based study. Br J Haematol. 2026;209(2):534-543.
[3] Rhee JW, et al. Hypertension in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in ALPINE: a secondary analysis. Blood Neoplasia. 2025;2(4):100150.
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