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2026 WCLC | mSWI/SNF复合物抑制通过上皮-间质转化逆转使KRAS突变肺癌对靶向治疗增敏

08月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO01. Reprogramming the Battlefield: Immune Niches, Molecular Switches, and Emerging Therapies in Lung Cancer

摘要号

MO01.05

英文标题

mSWI/SNF Complex Inhibition Sensitizes KRAS-Mutant Lung Cancers to Targeted Therapies via Epithelial-Mesenchymal Subversion

中文标题

mSWI/SNF复合物抑制通过上皮-间质转化逆转使KRAS突变肺癌对靶向治疗增敏

讲者

William Feng, Ph.D.

背景

针对KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已展现出令人鼓舞的临床疗效。然而，肿瘤反应不完全以及不可避免的耐药性仍然是亟待解决的关键挑战。本研究发现，mSWI/SNF染色质重塑复合物是KRAS G12C肺癌中上皮间质转化（EMT）介导的KRAS抑制剂疗效不佳和耐药性的关键决定因素。

方法

研究者采用多组学方法（Cut&Run、ATAC-seq、RNA-seq）来表征KRAS突变型肺癌中mSWI/SNF的表观遗传图谱，并揭示其在KRAS靶向治疗耐药性获得中的作用。研究者在患者来源的类器官（PDO）和患者来源的异种移植（PDX）模型中证实了KRAS和mSWI/SNF联合靶向治疗的疗效。

结果

临床级SMARCA4/2抑制剂FHD-286可抑制药物敏感模型中EMT介导的获得性耐药，并通过重塑mSWI/SNF染色质定位和活性（从而调节上皮转录程序和细胞状态）使药物难治性模型重新敏感。此外，mSWI/SNF抑制剂与KRAS抑制剂的协同联合治疗可使非G12C KRAS突变型NSCLC细胞对泛RAS抑制剂和G12D特异性抑制剂敏感。最后，FHD-286与sotorasib联合治疗在G12Ci敏感和耐药的PDO模型以及体内PDX系统中均显示出显著的抗肿瘤疗效。

结论

这些数据表明，mSWI/SNF抑制可作为一种联合治疗策略，以提高KRAS抑制剂的疗效，延长反应持续时间，并减轻耐药性的产生。