首页 > 文章详情

2026 WCLC | EGFR突变肺癌中染色体外环状DNA介导的进化

08月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Oral

Session Title

OA13. Resistance, Rewiring, and Reach: Lung Cancer Biology from Molecules to Metastasis

摘要号

OA13.03

英文标题

Extrachromosomal Circular DNA-mediated Evolution in EGFR-mutated Lung Cancer

中文标题

EGFR突变肺癌中染色体外环状DNA介导的进化

讲者

Jake Lee, MD, PhD

讲者机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

背景

EGFR突变肺癌的基因组以复杂非整倍体和结构变异为特征，包括频繁的局灶性癌基因扩增。这些特征将其与其他肺癌亚型（如融合癌基因驱动的肺癌，后者通常表现为近二倍体、非整倍性较低的基因组）区分开来。尽管已认识到这种复杂性，但EGFR突变肺癌中癌基因扩增的生物学机制及其对进化的贡献仍知之甚少。

方法

我们分析了来自MSK-IMPACT的临床测序数据，涵盖2,061例EGFR突变肺癌患者的2,798份肿瘤样本，以及2,946例其他癌基因驱动肺癌患者（包括ALK、ROS1和RET融合、KRAS、ERBB2和BRAF热点突变，以及MET外显子14跳跃）的3,505份样本，系统比较了亚型之间以及未经治疗和经治肿瘤之间的基因组变异格局。随后对74例EGFR突变肿瘤进行了批量全基因组测序以表征突变机制，并应用基于基因组图的方法推断癌基因扩增的生成机制。最后，对7例EGFR突变肺癌病例进行了单细胞全基因组测序以量化细胞间基因组异质性，并通过杂交捕获测序在游离DNA中对染色体外环状DNA的进化动态进行了纵向追踪。

结果

IV期未经治疗的EGFR突变肺癌与其他癌基因驱动的肺癌相比，局灶性癌基因扩增的发生率显著更高（54%对比33%；优势比=2.36，p=4.37×10⁻²²，Fisher精确检验）。一线奥希替尼治疗进一步增加了局灶性扩增的频率（57%对比68%；优势比=1.56，p=0.0012），不仅影响耐药介导的癌基因如MET和ERBB2，还影响EGFR突变肺癌中其他反复扩增的基因，包括TERT。批量全基因组测序揭示了多种扩增机制：11例病例显示出断裂-融合-桥循环的基因组特征，涉及包括EGFR和CCNE1在内的关键癌基因，同时在12例肿瘤中检测到环状基因组图结构，提示多种癌基因（如MDM2、CDK4、MET和NKX2-1）可能存在ecDNA介导的扩增。为直接探究扩增机制，我们对7例EGFR突变肿瘤进行了单细胞全基因组测序，在3例肿瘤中鉴定出4种ecDNA种类，导致高水平扩增并伴有广泛的细胞间拷贝数变异，这与不对称有丝分裂分离一致。多种癌基因或耐药相关基因在同一或不同ecDNA种类上共扩增，使其能够连锁或独立遗传至子代细胞。血浆中ecDNA相关结构变异的纵向追踪揭示了在治疗压力下ecDNA种类高度动态的进化轨迹，驱动克隆多样化。

结论

ecDNA是驱动EGFR突变肺癌基因组进化的关键机制，同时促进癌基因扩增、瘤内异质性和治疗耐药。有必要开展进一步的单细胞研究以明确ecDNA的发生率及其对肿瘤表型和临床结局的影响。