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李俏教授：控瘤护骨双线并进——HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药破局与骨防线全程管理

08月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR阳性/HER2阴性是乳腺癌中最常见的亚型，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为一线标准方案，然而耐药问题仍是制约长期获益的核心瓶颈。PAM通路异常作为重要耐药驱动因素，其靶向干预正为后CDK4/6时代提供精准破局路径；与此同时，口服SERD、ADC等多元治疗选择也在重塑序贯格局。在这一长生存博弈中，骨健康的战略地位不容忽视。【肿瘤资讯】专访中国医学科学院肿瘤医院李俏教授，围绕HR+/HER2-晚期乳腺癌从PAM通路靶向突破到多路径序贯决策的治疗策略，并重点聚焦骨健康管理的全程嵌入，为临床提供以“控瘤护骨双线并进”为核心理念的晚期乳腺癌全程管理实践参考。

李俏

主任医师、硕导

中国医学科学院肿瘤医院内科
北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会青年学术委员会主任委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委
北京乳腺病防治学会健康管理专委会秘书长
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
JCO中文版、CANCER中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》、《中国医学前沿杂志》编委。

从机制到策略：PAM通路异常在CDK4/6抑制剂耐药中的关键地位与靶向突破

李俏教授：HR阳性/HER2阴性是乳腺癌中最常见的病理亚型，约占全部患者的70%。这类人群总体预后良好，即使出现复发或转移，甚至累及内脏器官，仍可获得较长的生存期。目前，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为一线标准方案，无论在无进展生存期、总生存期，还是在客观缓解率和起效速度方面，均优于单纯化疗，且不良反应明显更轻，因此是当前优选的初始治疗策略。

然而，CDK4/6抑制剂的耐药问题在临床中较为常见。尽管该类药物初始有效率较高，但中位无进展生存期约为两年，大部分患者在两年左右会逐渐出现耐药，且耐药机制具有高度异质性。其中，PAM信号通路（涉及PI3K、AKT、mTOR等关键靶点）的异常活化是重要驱动因素之一，相关基因变异（如PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN缺失或重排等）可导致通路异常，从而削弱后续治疗的疗效。

值得注意的是，针对PAM通路的靶向药物近年来可及性显著提升，多种新药已获得适应证批准，甚至纳入医保。PAM通路异常在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中占比可观，国外报道约为60%～70%，国内数据在40%～60%之间。对于这部分患者，在CDK4/6抑制剂进展后选择内分泌治疗联合PI3K抑制剂或AKT抑制剂，能够在很大程度上逆转耐药，带来显著的生存获益。

后CDK4/6时代的多路径抉择：内分泌联合治疗、口服SERD与ADC的序贯策略

李俏教授：CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择，是当前临床决策中最具挑战性的问题之一。面对影像学证实的疾病进展，临床医生需在多条路径中进行权衡。

首先，若病灶仍保持内分泌敏感性（即ER阳性和/或PR阳性、HER2阴性），内分泌联合靶向治疗仍是合理选择，尤其安全性优势突出。对于携带PAM通路异常的患者，内分泌联合PI3K抑制剂或AKT抑制剂的方案具有明确疗效，相关研究显示其无进展生存期较单纯内分泌治疗可提升近一倍。

口服SERD类药物本身不显著增加不良反应，安全性良好，但国内可选品种偏少，部分药物价格偏高，医保覆盖存在区域差异，这些因素在一定程度上制约了其广泛应用。但从治疗策略角度看，口服SERD作为内分泌治疗的骨架药物，在一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂进展后，口服SERD联合其他靶向策略具有重要价值。若患者存在PAM通路异常，相关研究数据提示口服SERD联合PAM通路抑制剂可进一步延长生存期，同时维持良好的生活质量。

新型ADC药物则是另一种治疗选择。本质上，ADC是将细胞毒药物精准递送至肿瘤细胞的靶向化疗，兼具高效性和精准性。以T-DXd为代表的靶向HER2 ADC相较于传统化疗，无进展生存期几乎翻倍。ADC的疗效数据在现有二线方案中较为突出（PFS可达10个月以上），但同时也伴有化疗相关毒性，如脱发、恶心呕吐、骨髓抑制等，需要在决策中充分权衡。部分患者为规避不良反应，倾向于优先尝试内分泌联合靶向的升阶梯方案，推迟化疗类药物的介入；而对于追求更强疗效、耐受性较好的患者，ADC可能是更具吸引力的选择。

长生存时代的骨健康防线：从骨量保护到骨转移规范化管理

李俏教授：对于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者而言，骨健康问题的紧迫性尤为突出。一方面，内分泌治疗本身通过抑制雌激素水平加速骨量流失，增加骨质疏松和骨折风险；另一方面，这一亚型骨转移发生率在晚期患者中可超过80%，远高于其他分子分型。因此，无论从骨量维持还是骨转移防控的角度，骨健康都应成为全程管理中贯穿始终的关注重点，而临床医生需承担起主动提示与规范引导的责任。

在骨转移的骨保护治疗方面，多项大型III期研究已提供了充分的循证依据。既往乳腺癌骨转移患者头对头Ⅲ期研究显示，相较唑来膦酸，地舒单抗可使首次骨相关事件（SRE）发生风险降低18%，首次及后续多次SRE总风险降低约23%^[1]。此外，地舒单抗皮下给药方式简便，仅需数分钟即可完成，结合药物可及性的提升，更贴合长期管理的实际需求。安全性方面，需要重视治疗前口腔健康评估和定期监测。输注反应在双膦酸盐中更为常见，首次使用时发生率可达20%～40%，且可能伴随输液部位疼痛等不适。

在使用骨保护药物治疗过程中，均需强调钙剂与维生素D3的常规补充。抑制骨吸收的同时提供骨重建所需的营养支持，是维持骨骼稳态的重要条件。

影像学评估在骨转移管理中不可或缺。CT骨窗对于判断病灶性质（溶骨性或成骨性）以及识别“骨闪烁”现象（即在有效治疗后新出现的成骨性改变）具有重要价值。此类影像变化需结合临床表现综合判断，避免误判为疾病进展。

用药时长和频率优化也是长期管理中的重要议题。地舒单抗目前维持每月一次的给药方案，但在疾病长期稳定控制且用满2年的基础上，亦可酌情延长给药间期，以进一步保障患者生活质量和治疗的可持续性。

参考文献

1.Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-5139.

责任编辑：肿瘤资讯-LCM
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