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许贞书教授：骨保护治疗“不止于保骨”——RANKL靶向治疗推动MM全程管理新实践

08月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤骨病（MBD）是MM的特征性表现之一，约80%的患者在诊断时已合并溶骨性骨损害，骨骼相关事件（SRE）不仅严重影响患者生活质量，更是导致长期预后不良的因素之一。长期以来，骨保护治疗在MM管理中被定位为支持性策略，核心目标在于预防或延缓SRE的发生。然而，越来越多的研究揭示，MM骨病是骨髓瘤细胞与骨微环境相互作用驱动的系统性病理过程，RANK/RANKL/OPG轴作为调控骨重塑的核心通路，构成了骨破坏与肿瘤进展恶性循环的关键枢纽，因此，靶向RANKL的干预策略可能具有超越骨保护的潜在抗肿瘤价值。【肿瘤资讯】特别邀请福建医科大学附属协和医院许贞书教授，深入解析MM骨病的发病机制及骨靶向治疗在全程管理中的价值。

许贞书

医学博士主任医师教授博士生导师

福建医科大学附属协和医院旗山院区血液科主任
福建医科大学附属协和医院旗山院区综合管理中心主任
福建平潭综合实验区医院院长
福建省血液病研究所副所长
美国血液学学会会员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会委员
福建医科大学《诊断学》教研室主任联席会主任委员
福建省医师协会血液内科医师分会副主任委员
Experimental Hematology & Oncology编委会委员
中华血液学杂志编委会委员
教育部“长江学者”项目评审专家
科技部国家重点研发项目评审专家
国家自然科学基金项目评审专家
2022年、2024年连续获批2项国家自然科学基金面上项目

MBD的发生机制：MM细胞与微环境的恶性循环

在国内外现行指南中，MBD被定义为骨放射学检查中可见一个及以上直径≥5mm的穿凿样溶骨性骨破坏病灶¹。从作用机制来看，MBD的发生与骨髓瘤细胞、骨细胞、成骨细胞及破骨细胞之间的相互作用密切相关，其中，RANK/RANKL/OPG轴是该恶性循环的核心枢纽。

研究表明，骨髓瘤细胞是骨破坏的始动因素——骨髓瘤细胞分泌RANKL等因子，过度激活破骨细胞，驱动骨重塑失衡，与此同时，骨髓瘤细胞可与骨髓基质细胞相互作用、进一步放大RANKL/OPG轴的失衡，抑制成骨细胞功能。另一方面，活化的破骨细胞可降解骨并释放TGF-β、IGF-1等生长因子，反过来促进MM细胞增殖，进而促进骨髓瘤细胞进一步分泌 RANKL，此外，破骨细胞可抑制增殖型CD4+ 和CD8+ T细胞，使得MM细胞不受T细胞介导的杀伤影响，骨髓瘤细胞与骨髓微环境的“恶性循环”最终将导致骨破坏的发生^2,3。

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图1. MBD病理机制

骨靶向药物的双重作用：从骨稳态到肿瘤控制

作为MBD病理机制的核心枢纽，RANK/RANKL/OPG轴为骨靶向治疗提供了关键干预靶点。从疾病生理学机制来看，在恢复骨稳态的同时，靶向RANKL的干预策略可能通过打破骨髓瘤细胞与微环境的恶性循环而产生抗肿瘤效应。

临床前研究数据显示，在将原代人MM细胞接种于人骨异种移植模型的研究中，RANKL抑制剂治疗显著降低了破骨细胞数量，同时减少了移植骨中的肿瘤细胞负荷，提示RANKL阻断在抑制骨吸收的同时可能直接抑制骨髓瘤细胞的存活与增殖⁴。此外，在人MM异种移植模型中，阻断RANK信号通路可显著减缓肿瘤进展，进一步支持RANKL抑制可能具有超越单纯骨保护的直接抗骨髓瘤活性⁵。

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图2. 人MM异种移植模型中阻断RANK信号通路对生存预后的影响

一项国际多中心III期随机对照研究在MM骨病患者中比较了地舒单抗与唑来膦酸的疗效。结果显示，地舒单抗在延迟首次SRE方面达到非劣效于唑来膦酸，15个月的长期随访数据进一步显示，地舒单抗组首次出现SRE的时间显著晚于唑来膦酸组，且SRE发生率显著降低。值得关注的是，地舒单抗组中位无进展生存期（PFS）较唑来膦酸组延长10.7个月，提示RANKL抑制可能通过与现有抗肿瘤治疗的协同作用，联合用药有望进一步改善患者生存结局⁶。

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图3. 两组患者PFS情况

从支持治疗到全程管理——骨保护在MM治疗中的新定位

传统观念中，骨保护治疗常被视为MM的辅助性支持手段，在SRE发生后被动采取干预措施。然而，越来越多的证据表明，骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用所导致的骨骼重塑失衡可能发生在疾病早期阶段，甚至在出现明显影像学骨破坏之前即已启动，且达到临床缓解的患者依然可能出现进行性骨病。因此，近年来骨保护治疗逐渐被纳入MM全程管理的核心策略，与抗肿瘤治疗同步启动，打断骨髓瘤细胞与骨微环境的恶性循环，在骨保护的同时增强抗肿瘤效果。

值得一提的是，骨保护治疗的全程管理理念已逐步向疾病更早期阶段延伸。现行指南已推荐高危冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）患者早期启动骨保护治疗，以期在疾病进展前即干预骨微环境的病理改变。目前，NCT03839459研究正在进行中，旨在系统评估地舒单抗用于高危冒烟型MM患者的安全性及其延缓疾病进展的潜在疗效⁷，骨保护治疗的边界正在不断拓展。

总结

现有研究证据显示，骨髓瘤细胞与骨微环境相互作用导致了MBD的发生，其中，RANK/RANKL/OPG信号轴作为调控骨重塑的关键通路，是驱动骨破坏与肿瘤进展恶性循环的核心环节。疾病病理机制与临床研究证据共同证实，靶向RANKL的干预策略具有双重治疗价值，一方面可重建骨稳态、降低SRE发生风险，另一方面则可能通过打断肿瘤与微环境之间的病理相互作用，实现抗骨髓瘤效应。近年来，骨保护治疗已从既往的支持性措施转变为MM全程管理的核心组成，在疾病确诊后与抗肿瘤治疗同步启动，在疾病早期即阻断骨重塑失衡的进程。不过，骨保护治疗领域仍有许多问题需要进一步探索明确，例如，骨代谢标志物能否为治疗反应评估提供动态依据？地舒单抗与CD38单抗及新型抗骨髓瘤药物的联合能否进一步放大协同效应？不同疾病特征患者的个体化方案能否优化治疗获益？上述问题的解答，将推动MM骨病管理迈向精准化、个体化管理，为更多患者提供更加安全有效的治疗方案。

参考文献

1. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022年版）[J]. 中华血液学杂志,2022,43(12)：979-985.
2. Marino S, Roodman GD. Multiple Myeloma and Bone: The Fatal Interaction. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018 Aug 1;8(8):a031286.
3. Terpos, E., Ntanasis-Stathopoulos, I., Gavriatopoulou, M. et al. Pathogenesis of bone disease in multiple myeloma: from bench to bedside. Blood Cancer Journal 8, 7 (2018).
4. Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocr Rev. 2008 Apr;29(2):155-92.
5. Pfeuffer, L., Siegert, V., Frede, J. et al. B-cell intrinsic RANK signaling cooperates with TCL1 to induce lineage-dependent B-cell transformation. Blood Cancer J. 14, 151 (2024).
6. Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):370-381.
7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03839459

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ