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高危神经母细胞瘤首次复发的治疗策略

08月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

高危神经母细胞瘤（HR NB）复发后治疗难度大，首次复发阶段的治疗目标不仅是尽快控制疾病、获得再次缓解，更需通过巩固和维持治疗延长缓解时间。本文基于HR NB首次复发治疗策略相关研究进展，围绕再诱导治疗、巩固治疗、维持治疗及局部/特殊部位复发管理进行梳理，重点呈现拓扑替康或伊立替康为基础的化疗方案、化疗联合GD2单抗免疫治疗、达妥昔单抗β相关巩固治疗以及维持治疗策略等内容，以期为临床医生掌握HR NB首次复发的治疗路径提供参考。

首次复发HR NB的再诱导治疗策略

再诱导治疗以快速缓解为目标，化疗仍是重要基础

在再诱导阶段，细胞毒化疗仍是复发HR NB的重要基础治疗。拓扑替康联合方案已有多项研究探索。环磷酰胺联合拓扑替康在早期II期研究中ORR为46%；COG P9462研究显示，拓扑替康联合环磷酰胺较拓扑替康单药有更高ORR趋势（32% vs 19%）。其他含拓扑替康多药方案也显示出一定活性，如拓扑替康、阿霉素、长春新碱方案ORR为64%。总体来看，拓扑替康联合方案可作为HR NB首次复发后再诱导治疗的重要选择，但应用时需结合既往治疗暴露和骨髓储备情况。

伊立替康联合替莫唑胺也是复发/难治性NB常用方案。相关研究显示，该方案在难治性疾病和进展性疾病中的ORR分别为47.4%和17.6%；COG ANBL0421研究中ORR为15%。BEACON研究中，贝伐珠单抗加入含替莫唑胺方案后ORR为26%，高于非贝伐珠单抗组的18%。

对于部分耐药或复发HR NB患者，HD-ICE方案也显示挽救治疗价值。回顾性分析显示，首次复发患者、难治性NB患者及化疗期间进展患者获得疾病缓解的比例分别为82%、50%和35%，提示首次复发阶段相较更晚期或治疗中进展人群可能更容易从强化化疗中获益。

化疗联合GD2单抗免疫治疗成为再诱导治疗阶段的重要方向

近年来，化疗联合GD2单抗免疫治疗逐渐成为复发/难治性HR NB的重要研究方向。

围绕达妥昔单抗β的化免联合治疗积累了多项研究证据。有研究显示，复发或进展后接受伊立替康/替莫唑胺联合达妥昔单抗β治疗的患者ORR为63%，CR率为32%。德国&波兰同情用药研究回顾性分析25例接受伊立替康/替莫唑胺联合达妥昔单抗β治疗的复发或难治性HR NB患者，结果显示ORR为64%，其中达到CR和PR的患者各占32%。按残留病灶部位分析，伴骨髓残留病灶患者的CR率达100%，伴软组织残留病灶患者的ORR达100%，伴骨骼和淋巴结残留病灶患者ORR分别为71%和67%。这些研究提示，伊立替康/替莫唑胺联合达妥昔单抗β在复发/难治性HR NB中具有高缓解率。

SIOPEN BEACON-Immuno研究评估了在含替莫唑胺化疗基础上加入达妥昔单抗β的价值。研究纳入复发/难治性HR NB患者，按1:2随机接受单纯化疗或联合达妥昔单抗β治疗。结果显示，达妥昔单抗β联合化疗组ORR为34.8%，约为化疗组18.2%的近2倍；1年PFS率为57%，高于化疗组的27%。此外，GPOH N5/N6化疗联合达妥昔单抗β在既往经过多线治疗的复发/难治性NB患者中，最佳缓解率为48%，1年EFS率和OS率分别为27%和44%。

此外，MAIC分析为不同GD2单抗治疗方案的间接比较提供了参考。该研究汇总APN311-304和APN311-202研究中达妥昔单抗β相关数据，并与那西妥单抗Study 201和Study 230数据进行匹配调整间接比较。研究结果显示，与那西妥单抗+GM-CSF相比，达妥昔单抗β±IL-2方案的ORR更高（60.1% vs 43.3%，P=0.044），并显著延长PFS（P=0.015）。

首次复发HR NB的巩固治疗策略

当患者获得CR或PR后，巩固治疗的目标是进一步清除残留病灶并降低再次复发风险。单倍体干细胞移植后序贯达妥昔单抗β及低剂量IL-2是一类重要探索。相关研究纳入70例复发HR NB患者，结果显示54.4%患者达到主要终点；中位随访7.8年时，5年EFS率为43%，5年OS率为53%，且诱导移植物抗宿主病（GvHD）风险较低，提示该策略在部分患者中具有可行性。

达妥昔单抗β单药或联合异维甲酸、IL-2也积累了较多巩固治疗数据。SIOPEN APN311-304研究显示，达妥昔单抗β单药长期持续输注用于R/R HR NB患者，3年PFS率和OS率分别为31%和66%；在伴骨髓病灶患者中ORR达93%。APN311-202 V3研究显示，达妥昔单抗β联合或不联合IL-2均可带来生存获益，3年OS率和EFS率分别约为71%和57%，联合IL-2未显示额外疗效优势且毒性增加。APN311-303研究亦提示，达妥昔单抗β长期输注治疗的复发患者4年OS率为41%，高于未使用免疫治疗队列的15%。这些研究共同支持达妥昔单抗β在复发/难治性NB巩固治疗中的价值。

细胞治疗为复发/难治性HR NB提供了新的探索方向。自体GD2-CAR T细胞GD2-CART01在I/II期研究中显示ORR为63%，3年EFS率和OS率分别为60%和36%。同种异体GD2特异性CAR T细胞及GD2靶向CAR-NKT细胞仍处于早期研究阶段，已观察到一定缓解信号。总体而言，GD2靶向细胞治疗具有潜力，但适用人群、长期疗效及安全管理仍需更多前瞻性研究明确。

首次复发HR NB的维持治疗策略

维持治疗的目标是实现长期治愈。对于复发/难治性HR NB患者，理想的维持治疗应具备门诊可行、毒性较低、可长期耐受等特点。当前探索的方向包括针对ALK突变患者的ALK抑制剂，如色瑞替尼、阿来替尼、洛拉替尼；ODC1抑制剂依氟鸟氨酸（DFMO）；以及GD2/GD3疫苗等免疫维持策略。这些治疗在HR NB首次复发中的最佳适用人群、治疗时长及联合方式仍有待进一步明确。

首次复发HR NB的其他治疗策略

除系统治疗外，局部治疗和特殊部位复发管理同样重要。手术和放疗应在可行情况下纳入首次复发的局部疾病控制方案，尤其适用于软组织病灶、脊髓邻近病灶或骨转移疼痛控制。对于mIBG亲和性病灶，[¹³¹I]-mIBG治疗及其联合或序贯策略已有探索。对于中枢神经系统复发患者，可考虑神经外科减瘤、全脑脊柱放疗、鞘内抗体放射免疫治疗、脑室内化疗及替莫唑胺为基础的系统化疗方案，但目前仍缺乏随机研究直接比较不同治疗策略，临床需个体化决策。

总结

总体而言，首次复发HR NB的治疗需要从疾病再控制、缓解深化和长期维持三个层面进行整体设计。再诱导治疗阶段可选择拓扑替康或伊立替康为基础的化疗、化疗联合达妥昔单抗β或其他GD2单抗免疫治疗等方案；巩固治疗阶段可根据缓解状态、mIBG摄取、移植条件和既往治疗选择达妥昔单抗β相关免疫治疗、单倍体干细胞移植后免疫治疗或细胞治疗；维持治疗阶段则应优先考虑耐受性良好、可持续应用的治疗方式。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-ZYN