福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会研究。本期由福建省肿瘤医院的苏丽玉教授进行分享，内容源自2026年ASCO 年会上关于DPYD基因检测实施的两份专题报告。第一份报告来自智利大学Luis Quiñones教授，聚焦于拉丁美洲地区DPYD基因检测的推广与应用；第二份报告来自威斯康星大学麦迪逊分校卡本癌症中心Jeremy Kratz教授，介绍了美国退伍军人事务部系统内通过肿瘤临床路径整合DPYD检测的成功经验。该报告系统梳理了在不同资源条件下推动药物基因组学检测临床落地的策略、障碍与解决方案。
福建省肿瘤医院腹部内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会委员
福建省抗癌协会癌痛专委会秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会秘书
拉丁美洲DPYD基因检测的实施策略
（一）拉丁美洲的区域背景与挑战
拉丁美洲拥有规模庞大且高度混合的人群，不同地区之间存在明显的人群遗传学差异。拉丁美洲人群在全球基因组数据库中的代表性严重不足，在各类基因组数据库中的样本占比不足1%。此外，各国之间的药物可及性和医疗服务水平存在明显不平等，不同国家之间差异较大，各地区还存在不同的环境暴露因素及饮食模式，这些因素均可能影响患者对药物的反应。从社会经济角度来看，各国经济发展水平差异也十分显著，人均GDP介于1500~15000美元之间。在部分国家，药物基因组学检测基础设施建设不足，医保报销机制尚未建立或覆盖有限，许多国家仍将DPYD基因检测视为一项医疗成本，而非能够促进公共卫生、改善患者结局的投资。
（二）RELIVAF合作网络的建立
为应对上述差异和地区间的巨大变异，2019年成立了由多学科专业人员组成的合作网络RELIVAF。目前该网络已有来自17个拉丁美洲国家的成员，汇聚了数百位来自不同专业领域的专家，共同目标在于推动药物基因组学临床实践指南在拉丁美洲各国的实施与应用。
自2014年以来，RELIVAF成员持续开展研究，分析拉丁美洲实施药物基因组学检测所面临的各项障碍，主要包括：缺乏适用于拉丁美洲地区的区域性临床指南；医疗保险报销支持有限；部分国家药物基因组学检测基础设施不足；拉丁美洲人群遗传背景高度多样化；相关专业教育和人才培训仍有较大需求；以及缺乏药物基因组学成本效益研究。
（三）RELIVAF提出的实施措施
RELIVAF提出的实施措施主要包括以下几个方面：将国际药物基因组学指南本土化，使其适应拉丁美洲实际情况；将当地人群遗传数据纳入指南制定；采用GRADE证据分级方法开展临床指南实施与制定；优先推广临床影响最大的基因－药物组合，例如DPYD与氟尿嘧啶类药物；建立真正的多学科协作模式，不仅包括临床医生，还包括临床药师、营养师等专业人员共同参与；同时推进专业教育培训和临床实施工作。
（四）拉丁美洲DPYD变异的特殊性
当二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性降低时，患者更容易发生氟尿嘧啶类药物相关的严重毒性反应。DPD活性降低通常是由于DPYD基因携带某些功能变异。目前CPIC（临床药物基因组学实施联盟）和DPWG（荷兰药物遗传学工作组）认定为具有明确临床可操作性的DPYD变异位点共有4个。但对于拉丁美洲而言，还有其他已知的DPYD变异同样值得关注，因为这些变异在不同国家的人群中具有较高的发生频率。针对其中一个变异的研究发现，其与胃肠道肿瘤患者接受治疗后发生神经毒性存在相关性。近期在智利人群中又鉴定出了至少15个新的DPYD基因变异，目前正在进一步研究以明确其临床意义。此外，如果能够进一步研究DPYD基因启动子区域的表观遗传修饰，有望建立一种结合药物基因组学和药物表观遗传学的新型预测工具。
拉丁美洲不同国家DPYD变异频率存在明显差异。对25例发生严重胃肠道不良反应的结直肠癌患者检测5个DPYD变异位点（包括CPIC和DPWG推荐的4个位点及智利人群中具有较高重要性的第5个位点）的结果显示，72%的患者至少携带其中一个风险等位基因，其中包括新增纳入研究的第5个变异位点。这一结果提示，在拉丁美洲尤其是智利人群中，仅检测国际指南推荐的4个经典DPYD变异可能无法充分识别所有高风险患者，根据当地人群遗传特征适当扩展检测位点可进一步提高严重毒性风险预测的准确性。
（五）智利的实践经验与未来计划
在智利，接受氟尿嘧啶类药物治疗的患者中严重毒性的发生率可高达30%。目前DPYD基因检测已在智利开展，费用约为100~200美元。相比之下，一旦发生严重毒性反应，每次事件的医疗费用最高可达15000美元。因此，从公共卫生学角度来看，开展DPYD检测不仅能够改善患者安全，还具有降低医疗成本的潜力。接下来我们将向智利卫生主管部门提交政策建议书，推动DPYD检测正式进入临床实践。最近发表的一篇论文还讨论了实施DPYD检测所涉及的法律义务及医疗法律责任。
（六）拉丁美洲的循序渐进实施策略
对于整个拉丁美洲地区，可以采取循序渐进的实施策略：将治疗前DPYD基因检测确立为临床标准治疗的一部分；初期采用国际指南推荐的4个核心DPYD变异位点检测panel；在RELIVAF指导下建立覆盖区域的参考实验室网络；率先在大型高复杂度医疗中心开展试点项目；最终将DPYD检测纳入各国国家级临床指南及医保报销体系。
总体而言，拉丁美洲地区严重的氟尿嘧啶类药物毒性并不少见，其中大多数可以预防；真正存在的差距并不在于科学证据不足，而在于如何将这些证据真正落实到现实医疗体系中；目前已经存在切实可行、能够推广并兼具可扩展性的实施策略，可以安全地将DPYD基因检测逐步整合到整个拉丁美洲的临床实践中。
美国退伍军人事务部系统内药物基因组学检测的实施经验
（一）项目实施背景与目标
美国退伍军人事务部（VA）是美国最大的整合式医疗体系。2019年，在Sanford Health团队的支持下启动了PHASER项目，这是一个药物基因组学检测平台，专门面向退伍军人医疗体系建设，具有里程碑意义，因为这是VA系统首次有机会证明药物基因组学在临床实践中的价值。此后，PHASER逐步从一个研究项目发展成为日常临床实践的一部分。2023年，正式启动了美国退伍军人事务部国家药物基因组学计划。
（二）建立药物基因组学项目的关键要素
建立药物基因组学项目需要从充分了解整个医疗体系本身开始。首先要建立一个临床实践共同体，了解临床医务人员真正的需求、顾虑和实际问题。同时必须思考医务人员需要接受哪些教育和培训，才能真正理解药物基因组学并应用于临床实践。检测结果必须能够得到及时反馈，并整合到电子病历系统中。此外，还必须建立自动化的数据处理流程，确保所有检测结果都能够被准确识别、标准化解释，并最终转换成临床医生能够直接理解和应用的信息。最后，需要充分发挥多基因检测panel的价值，检测结果不应仅仅服务于肿瘤科医生，还应与初级保健医生以及其他参与患者诊疗的医疗团队成员共同共享。
（三）项目实施现状与数据
目前美国退伍军人事务部已有162家医疗机构开展药物基因组学检测。借助嵌入VA医疗体系内部的数据分析平台，能够实时监测全国各医疗机构的实施情况，并识别哪些医疗机构配备了经过药物基因组学专业培训的临床药师。项目发展速度较快，2024财年仅有83家医疗机构开展检测，目前覆盖率已达93%。截至2025年3月，VA系统累计已超过10万名退伍军人接受了药物基因组学检测。
值得注意的是，药物基因组学远不仅应用于肿瘤学，肿瘤科医生仅占所有检测申请者的5%，更多的检测来自初级保健医师、精神卫生专业人员、心脏科医生、临床药师以及其他多个专科的医疗人员。截至目前，已开展9000余场教育培训活动，共有6800多名临床医务人员接受了药物基因组学相关培训。
临床中发现的药物－基因相互作用比例由8.4%下降至4.4%，这一变化很可能反映了药物基因组学检测发挥了作用，医生能够提前获得患者的基因检测结果并根据结果调整处方，避免潜在的药物－基因不匹配。约16%的患者因药物基因组学检测结果而接受了不同于原计划的处方方案。自2019年以来，药物基因组学检测在VA系统中的应用持续增长。
（四）推广过程中的挑战与对策
在推广过程中面临的挑战包括：需要获得利益相关方的广泛支持，必须明确回答药物基因组学究竟能够为临床带来哪些实际价值；需要确保患者能够真正获得检测服务。在临床医务人员培训方面，不仅要教授知识，更要明确各自承担的责任。例如，药物基因组学检测可能发现影响氯吡格雷代谢的某些基因变异，但检测发现只是第一步，还必须确保相关医生能够与初级保健医生和心脏科医生密切沟通，共同判断患者是否仍然适合使用氯吡格雷治疗。
VA国家药物基因组学项目建立了一个实践共同体，持续向医务人员提供培训，帮助他们正确理解检测结果并指导临床应用。在国家精准肿瘤学项目中，也会定期分享真实案例，讨论包括DPYD在内的药物基因组学标志物。
（五）临床路径整合与剂量调整策略
VA的临床路径致力于标准化全国退伍军人的医疗流程，我们已将药物基因组学纳入患者的初始诊疗评估。正如晚期结直肠癌患者常规需要检测KRAS和NRAS基因一样，现在当患者首次就诊后，也会安排进行血液检测以评估药物基因组学相关标志物。
在剂量调整方面，必须高度重视降低剂量后可能导致无进展生存期下降的潜在风险。真正重要的是根据患者毒性反应动态调整治疗剂量，而非简单长期维持低剂量治疗。当患者属于DPYD中间代谢型时，应当认真与患者沟通，说明发生严重毒性的风险、为什么需要降低起始剂量，以及这样做可能带来的获益和风险。在后续治疗过程中，必须持续根据患者的毒性反应以及治疗目标调整剂量，尤其是在以治愈为目标的患者中。若患者能够很好地耐受首次降低剂量的治疗，就应考虑逐步恢复剂量，而不是长期维持不足剂量治疗。
（六）临床路径的标准化流程与监测体系
在VA系统内，所有临床路径都有一套完善的实施流程，包括评估最新临床证据、起草新的临床路径、提交专家委员会讨论、广泛征求利益相关方意见、根据反馈不断修订临床路径。目前VA已将药物基因组学检测纳入多个肿瘤临床路径，包括胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤、头颈部肿瘤、食管肿瘤。
在监测方面，药物基因组学检测平台已将检测结果转化为结构化数据，可将全国各医疗机构的检测结果集中管理，建立统一数据库。同时利用集成在数据分析平台中的工具，对全国实施情况进行实时监测，如查看各区域医疗网络中已有多少患者接受检测、检测覆盖率如何、各医疗机构的实施情况等，通过这些数据持续优化项目推广。
（七）成功实施的关键因素与总结
成功实施药物基因组学项目的几个关键因素包括：倡导所有符合条件患者接受DPYD检测；采用覆盖更多罕见变异的多基因检测panel，而不仅限于少数经典位点；建立广泛的利益相关方合作机制，认识到初级保健医生和心脏科医生也是药物基因组学的重要参与者；将药物基因组学真正作为精准肿瘤治疗的重要工具，不断总结经验，持续优化。
未来需要持续开展质量评估、加强各利益相关方合作、建立医患共享决策模式，并将药物基因组学检测进一步整合到更多国家级临床指南和临床路径中。
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