近日，由浙江省肿瘤医院程向东教授等牵头的多中心Ⅱ期Mountain-02研究最新成果发表于国际顶级医学期刊Cancer Cell（IF=56.1）。该研究基于肿瘤特异性MHC-Ⅱ（tsMHC-Ⅱ）表达状态分层，纳入136例可手术的cT3-4aN+M0胃/胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者，1:1随机分配接受替雷利珠单抗联合化疗或化疗。结果显示：在tsMHC-Ⅱ阳性患者中，联合治疗组mPR率显著高于单纯化疗组（61.8%对26.5%，P=0.003），达到预设主要终点；交互分析显示免疫治疗与tsMHC-Ⅱ状态存在显著交互（P=0.031），表明替雷利珠单抗联合化疗的获益主要集中在tsMHC-Ⅱ阳性患者中，支持tsMHC-Ⅱ作为围手术期免疫治疗潜在预测生物标志物。
党委书记、主任医师、医学博士、教授、博士生导师
中国抗癌协会副理事长
国家重点研发计划(973)项目首席专家
浙江省肿瘤临床医学研究中心主任
浙江省上消化道肿瘤防控与诊治重点实验室主任
中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤外科医师委员会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤外科医师分会主任委员
浙江省抗癌协会胃肿瘤专业委员会主任委员
浙江省肿瘤微创外科联盟主席
浙江省医学会外科学分会副主任委员
浙江省抗癌协会副理事长
浙江省癌症基金会理事长
皇家外科学院院士(FRCS)
美国外科学院院士(FACS)
研究背景
胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）是全球第五大常见恶性肿瘤和第四大癌症相关死亡原因。中国承担了全球约44%的胃癌诊断和49%的胃癌死亡负担，且GC/GEJC约占中国所有病例的90%。近半数中国GC/GEJC患者确诊时已为Ⅲ期或Ⅳ期。尽管多学科和多模式治疗取得进展，局部晚期胃癌患者预后仍较差，中位总生存期（OS）仅34.4个月，5年OS率仅30%。
根据中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，围手术期S-1联合奥沙利铂（SOX）或卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）化疗联合D2胃切除术仍是局部晚期GC/GEJC（cT3-4aN+M0）的标准治疗。然而，最优围手术期治疗方案和序贯策略尚未明确。
靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂在晚期GC/GEJC一线治疗中展现出显著的生存获益和可管理的安全性，如CheckMate-649、KEYNOTE-859和RATIONALE-305试验。近期KEYNOTE-585和MATTERHORN试验表明围手术期免疫治疗可提高pCR率和mPR率。MATTERHORN试验还显示围手术期度伐利尤单抗联合FLOT方案显著改善了可切除GC/GEJC患者的事件无进展生存和OS。
值得注意的是，尽管PD-L1表达是晚期GC/GEJC免疫治疗反应的公认预测因子，但其在MATTERHORN围手术期试验中未能表现出类似的预测价值。主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHC-Ⅱ）主要存在于树突状细胞、B淋巴细胞和单核/巨噬细胞等抗原提呈细胞上，可结合外源性肽段并提呈给抗原特异性CD4+T辅助淋巴细胞。肿瘤特异性MHC-Ⅱ（tsMHC-Ⅱ）表达已在多种恶性肿瘤中被观察到，并与免疫检查点抑制剂治疗反应增强相关。既往回顾性队列研究显示，约50%的胃癌患者表现为tsMHC-Ⅱ阳性，接受化疗联合免疫治疗者的pCR和mPR率约为阴性人群的3倍。
研究方法
Mountain-02研究（NCT06374901）是一项基于tsMHC-Ⅱ表达状态分层、随机、多中心、前瞻性Ⅱ期临床试验。2024年5月17日至2025年2月28日期间，共纳入136例可手术cT3-4aN+M0GC/GEJC患者，其中tsMHC-Ⅱ阳性68例、tsMHC-Ⅱ阴性68例。
根据tsMHC-Ⅱ表达状态，所有患者1:1随机分配至替雷利珠单抗联合化疗或单纯化疗，形成4个治疗组：Arm A（tsMHC-Ⅱ阳性，联合治疗）、Arm B（tsMHC-Ⅱ阳性，化疗）、Arm C（tsMHC-Ⅱ阴性，联合治疗）、Arm D（tsMHC-Ⅱ阴性，化疗）。各组基线特征均衡。中位年龄65岁（IQR：58–70岁），77.2%（105/136）为男性。80.1%（109/136）诊断为胃腺癌，36.7%（50/136）为弥漫型组织学。化疗方案中SOX占64.7%（Arm A）和61.8%（Arm B），XELOX占44.1%（Arm C）和50.0%（Arm D）。
主要终点为tsMHC-Ⅱ阳性患者中替雷利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组的mPR率差异。mPR定义为肿瘤残余活性细胞≤10%（TRG 0+TRG 1）。pCR定义为无活性肿瘤细胞（TRG 0+ypN0）。
研究结果
1.疗效数据
主要终点分析：在tsMHC-Ⅱ阳性患者ITT人群中，替雷利珠单抗联合化疗组的mPR率显著高于单纯化疗组（61.8% vs 26.5%，P=0.003），达到预设主要终点。联合组pCR率也数值更高（32.4% vs 8.8%，P=0.016）。
图1. 各治疗组中根据tsMHC-Ⅱ表达的mPR和pCR率及PD-L1表达分层分析
tsMHC-Ⅱ分层效应：在替雷利珠单抗联合化疗组中，tsMHC-Ⅱ阳性患者（Arm A）的mPR率（61.8% vs 23.5%，P=0.001）和pCR率（32.4% vs 5.9%，P=0.006）均显著高于tsMHC-Ⅱ阴性患者（Arm C）。
tsMHC-Ⅱ阴性亚组：tsMHC-Ⅱ阴性患者中，联合治疗与单纯化疗的mPR率（23.5% vs 26.5%）和pCR率（5.9% vs 8.8%）相似，未见额外病理获益。
符合方案人群分析：tsMHC-Ⅱ阳性患者中，联合治疗pCR率显著更高（33.3% vs 9.7%，P=0.022），mPR率亦更高（63.6% vs 29.0%，P=0.006）。
总体ITT人群：mPR率42.6%（联合治疗）vs 26.5%（化疗），P=0.047。
交互分析：治疗tsMHC-Ⅱ交互分析显示，免疫化疗在tsMHC-Ⅱ阳性患者中有效（mPR ，OR=4.49），但在tsMHC-Ⅱ阴性患者中无效（mPR ，OR=0.85，P=0.031）。多变量调整后仍持续（调整后tsMHC-Ⅱ阳性mPR ，OR=7.32；tsMHC-Ⅱ阴性调整后mPR，OR=0.93，调整后P=0.017）。
多变量预测分析：在联合治疗队列（Arm A+C）中，tsMHC-Ⅱ阳性是mPR的显著独立预测因子（调整后OR=8.57，P=0.005），而PD-L1 CPS≥1无显著关联（调整后OR=0.73，P=0.711）。Lauren分型（肠型/混合型对弥漫型）是唯一另达统计学显著性的协变量（调整后OR=4.49，P=0.041）。ROC曲线显示tsMHC-Ⅱ的AUC为0.719（95%CI：0.601–0.837），PD-L1 CPS的AUC仅0.552（95%CI：0.409–0.696），提示tsMHC-Ⅱ具有更强的判别能力。
2.探索性分析
PD-L1表达亚组分析：无论CPS≥1或≥5，高PD-L1表达患者接受联合治疗仅表现为趋势性更高的pCR和mPR率，未达统计学显著。
图2. MHC-Ⅱ与PD-L1共表达及组织病理学肿瘤退缩关系
tsMHC-Ⅱ与PD-L1联合分析显示，在CPS≥1或≥5亚组中，高MHC-Ⅱ表达者的mPR率显著高于MHC-Ⅱ阴性者，支持tsMHC-Ⅱ作为PD-L1独立的预测生物标志物。
Lauren分型亚组：肠型/混合型GC/GEJC患者联合治疗mPR率趋势更高（48.8% vs 30.2%，P=0.078）。tsMHC-Ⅱ阳性患者中，肠型/混合型联合治疗mPR率显著更高（68.2% vs 33.3%，P=0.022），弥漫型也有数值获益趋势（50.0% vs 15.4%，P=0.097）。
tsMHC-Ⅱ表达动态变化：治疗后手术标本配对分析显示，44.4%（12/27）的tsMHC-Ⅱ阴性患者术后转为tsMHC-Ⅱ阳性，44.4%（10/22）的tsMHC-Ⅱ阳性患者转为阴性。然而，这种"获得性"表达并未转化为tsMHC-Ⅱ阴性组的显著病理获益，提示免疫治疗诱导的肿瘤细胞MHC-Ⅱ获得性表达与深度病理缓解"脱耦"。
单细胞RNA测序探索：对tsMHC-Ⅱ阳性Arm A中应答者（n=3）与不应答者（n=5）的胃癌样本进行scRNA-seq分析，识别了14个主要细胞群。不应答者表现为关键免疫亚群浸润减少，包括CXCL9+巨噬细胞、CD4+Tfh和Tem、CD8+Tex和Tem，同时SPP1+巨噬细胞和FOXP3+CD4+Treg浸润增加。多重IHC（mIHC）验证了上述发现：不应答者SPP1+巨噬细胞浸润更高，应答者CXCL9+巨噬细胞和GZMB+效应T细胞浸润更多。这提示tsMHC-Ⅱ阳性人群内部存在固有异质性，不应答者的抑制性细胞微环境可能抵消了抗原提呈机制带来的潜在获益，解释了其原发性耐药。
3.安全性数据
各组不良事件发生率总体相似。任何原因AE发生率：Arm A 30/34例、Arm B 30/34例、Arm C 29/34例、Arm D 25/34例。3–4级治疗相关AE（TRAE）：Arm A 8/34例、Arm B 9/34例、Arm C 9/34例、Arm D 6/34例。导致治疗终止的TRAE：Arm A 3/34例、Arm B 1/34例、Arm C 6/34例、Arm D 0/34例。
免疫相关AE（irAE）发生率在tsMHC-Ⅱ阳性与阴性联合治疗患者间无显著差异（11.8% vs 17.6%，P=0.493）。多数irAE为1–2级，4例tsMHC-Ⅱ阴性患者发生3级irAE（心肌炎、肝炎、肺炎、结肠炎各1例）。
围手术期并发症：发生率分别为Arm A 6.1%、Arm B 12.9%、Arm C 10.3%、Arm D 3.6%。包括胰腺瘘（n=2）、肠梗阻（n=3）、胃排空延迟（n=1）、吻合口漏（n=1）、切口感染（n=1）和术后排空障碍（n=2）。所有接受手术的患者均实现了R0切除。
小结
Mountain-02研究系统性地通过tsMHC-Ⅱ状态分层评估了围手术期替雷利珠单抗联合化疗在局部晚期胃癌中的疗效。主要终点分析证实，tsMHC-Ⅱ阳性患者中联合治疗mPR率显著高于化疗（61.8% vs 26.5%，P=0.003），而tsMHC-Ⅱ阴性亚组未见获益（23.5% vs 26.5%）。交互分析进一步确认了免疫治疗获益与tsMHC-Ⅱ状态的显著关联（P=0.031），提示tsMHC-Ⅱ可作为围手术期免疫治疗潜在分层标志物，精准筛选获益人群。
研究局限性：（1）随访时间尚短，OS和事件无进展生存数据尚未成熟，mPR作为长期生存替代终点的有效性仍有争议；（2）作为随机Ⅱ期试验，样本量有限，除预设主要终点外的所有分析均为探索性假设生成性质；（3）tsMHC-Ⅱ评分虽有双盲病理学家审核确保观察者间可重复性，但检测方法的标准化仍是挑战；（4）本研究采用SOX/XELOX方案，tsMHC-Ⅱ预测价值是否适用于FLOT联合免疫化疗尚需验证。
临床启示与未来方向：本研究为MATTERHORN试验提供了重要补充——后者以西方人群为主，确立了围手术期免疫化疗的新标准。Mountain-02研究在东亚人群中评估了替雷利珠单抗联合SOX/XELOX方案，ITT人群联合治疗mPR率（42.6%）和pCR率（19.1%）与MATTERHORN中度伐利尤单抗联合FLOT疗效大致相当，提示该方案在东亚人群中的可行性。tsMHC-Ⅱ阳性患者mPR率达61.8%、pCR率达32.4%，较既往未进行生物标志物筛选的研究数据更优，支持tsMHC-Ⅱ筛选可有力富集免疫治疗应答者。scRNA-seq探索揭示了不应答者中抑制性细胞微环境（SPP1+巨噬细胞、FOXP3+Treg浸润增加，CXCL9+巨噬细胞和GZMB+CD8+T细胞浸润减少），为未来联合靶向该亚群的策略提供了理论基础。研究者已启动Ⅲ期前瞻性试验（NCT07068516）以验证tsMHC-Ⅱ指导的围手术期免疫治疗对长期生存的影响。
Xu Z, Hu C, Yang L, et al. Perioperative tislelizumab plus chemotherapy for locally advanced gastric cancer: A randomized, prospective phase 2 trial. Cancer Cell. Published online July 15, 2026. doi:10.1016/j.ccell.2026.06.015
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