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Nature Medicine重磅：泛癌种免疫疗效预测大模型COMPASS问世，精准揭示耐药机制

07月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）重塑了肿瘤治疗格局，但无论在晚期后线还是围术期治疗中，临床获益的异质性依然显著。精准筛选潜在获益人群、规避无效治疗带来的时间与进展风险，是当前临床肿瘤学界亟待解决的关键问题。然而，传统的单维度指标（如PD-L1、TMB）在跨癌种、跨疗法评估时泛化能力往往存在不足，难以满足真实世界中复杂的伴随诊断需求。

为克服这一临床局限，2026年7月3日，Nature Medicine（IF=58.7）在线发表了一项重磅突破。哈佛医学院生物医学信息学系 Marinka Zitnik 教授团队与罗氏创新中心早期临床开发部 Daniel Marbach 博士团队联合研发了泛癌种疗效预测AI大模型——COMPASS。

该模型基于创新的“概念瓶颈Transformer”架构，直接从患者的大宗转录组（Bulk RNA-seq）数据中提取并解码出44维具有生物学可解释性的肿瘤免疫微环境（TIME）概念空间。COMPASS在预测精度上显著优于22种主流算法，成功克服了传统标志物的泛化局限。更重要的是，该模型实现了面向未知临床场景的“零样本推断”，并能为患者输出具备高度病理生理学解释性的定量化个性化耐药图谱，从而为精准免疫联合方案的选择提供了极为可靠的决策支持工具。

破局：首创“概念瓶颈”架构，告别“黑箱”决策

决定实体瘤免疫疗效的底层逻辑，是肿瘤微环境中多通路错综复杂的网络互作。传统的深度学习虽处理高维数据能力强大，但其“黑箱”属性阻碍了严谨医学决策的落地。为此，COMPASS首创了概念瓶颈架构（Concept Bottleneck Architecture）。

模型并不直接从大宗转录组的15,672个蛋白编码基因映射到最终的“响应/非响应”，而是通过双层Transformer编码器，先将复杂的基因表达谱降维至132个微环境特征（gene signatures）；再进一步聚类投影到43个高层级肿瘤免疫微环境（TIME）生物学概念（如细胞毒性T细胞活性、IFNγ通路、TGF-β通路、内皮排除、CD4+ T细胞功能障碍、B细胞缺陷等）以及1个癌种Token，最终构成一个人类可读的44维概念空间。这让AI的每一次疗效预测，都能精准追溯到具体的病理生理学通路上。

图1 COMPASS模型整体架构设计与工作流原理图

展示从原始大宗基因表达谱，经过双层级Transformer编码器，映射至132个特征签名及43个TIME概念，并最终输出免疫响应预测的可视化全流程

验证：全面超越22种传统方法，证实大瘤种预测与“零样本推断”效能

COMPASS首先在TCGA的10,184个样本（覆盖33种癌症）上进行了对比自监督预训练。随后，在包含16个独立临床试验队列、共1,133名患者的真实世界数据中，对其进行了严苛的“留一队列交叉验证”。这些患者跨越7个癌种，涉及6种单药或联合疗法。

验证结果凸显了COMPASS的压倒性优势：

预测效能整体提升：在综合评估中，COMPASS的预测准确率比传统22种生物标志物及算法平均提升了8.5%，精准率-召回率曲线下面积（AUPRC）平均提升了15.7%。
克服非小细胞肺癌（NSCLC）异质性挑战：针对肺癌领域复杂的微环境，COMPASS在涵盖肺腺癌（LUAD）与肺鳞癌（LUSC）等高发大瘤种的免疫队列中展现出了稳健的预测效一致性。该模型可有效穿透平台噪声与活检部位差异，为肺癌围术期以及晚期后线治疗方案的优选提供了坚实的伴随诊断基石。
“零样本推断能力 (Zero-shot Inference)”：模型能精准泛化至微调阶段完全未见过的未知癌种和新型免疫药物。这种强大的通用迁移能力，对加速新靶点一期临床研究中的受试者富集、降低研发成本具有不可估量的价值。

图 COMPASS与传统22种生物标志物及算法的预测性能对比图

对比展示COMPASS在留一队列交叉验证中，在平均预测准确率与AUPRC指标上显著超越TIDE、IMPRES、TMB、PD-L1等传统指标的表现

转化：多阶段微调（MSFT）机制，克服小样本研发局限

在免疫新药早期开发或罕见适应症探索中，临床往往面临样本量有限（n < 30）的客观局限。传统机器学习模型在小样本集上极易发生过度拟合现象。

针对这一转化医学难题，COMPASS引入了多阶段微调（MSFT, Multi-Stage Fine-Tuning）机制：模型首先在泛癌种大样本治疗队列中进行初步微调，提取免疫应答的共性生物学特征；随后，再针对特定小样本队列（目标药物干预组）执行深度微调。

数据显示，在阿替利珠单抗治疗肾细胞癌（KIRC）的小样本独立验证中，MSFT策略实现了70.3%的准确率和0.50的AUPRC，统计学表现显著优于单阶段小样本微调模型。这证实了基于大数据的泛癌种底层特征，能够有效提高特定新药在小样本队列中的预测稳健性。

机制阐明：精准预测总生存期，定量解析四大耐药通路

COMPASS模型除了提供客观缓解概率外，其核心临床价值更体现在总生存期（OS）的预测能力，以及对不同患者原发性耐药机制的定量化解析。

精准的总生存期（OS）预测与风险分层

在IMvigor210临床队列（n = 298，阿替利珠单抗治疗转移性尿路上皮癌）中，被COMPASS模型划分为“响应者”的患者群体展现出了显著的生存获益。与“非响应者”相比，其死亡风险比（HR）为4.37 (95% CI: 2.29-8.32, Log-rank P = 1.0 × 10⁻⁶)。在综合多队列的生存分析中，预后HR可达4.7 (P < 0.0001)。横向对比表明，同队列内的TMB高/低分型（HR=1.85）和PD-L1 IHC表达分层（HR=1.67）的生存预测效能相对有限。COMPASS能够更准确地反映与患者长期生存相关的系统性免疫重塑状态。

绘制个性化响应图谱，揭示“炎性非响应”的潜在机制

在临床实践中，部分患者肿瘤活检提示存在大量淋巴细胞浸润（炎性表型），但免疫治疗依然发生原发性耐药，这是目前亟需突破的临床困境。COMPASS通过对概念瓶颈层的特征权重进行定量输出，生成了“个性化响应图谱”，客观阐明了导致该现象的四个核心免疫抑制微环境特征：

TGF-β 信号激活：显著抑制效应免疫细胞活性，并促进基质屏障重塑，形成高抑制性的局部微环境。
内皮排除作用：血管生成及内皮细胞异常激活，形成物理屏障，阻碍T细胞向肿瘤实质内的有效浸润。
CD4+ T细胞功能障碍：辅助性T细胞功能衰竭，导致杀伤性CD8+ T细胞无法获得持续增殖与活化信号。
B细胞缺陷：肿瘤微环境中缺乏B细胞浸润及三级淋巴结构（TLS）形成，进而削弱了细胞免疫与体液免疫的抗肿瘤协同效应。

这一可视化的微环境机制解析为后续的联合治疗提供了直接证据。例如，针对模型提示具有显著“内皮排除”特征的患者，临床可考虑将免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗或小分子TKI）进行联合干预，以改善药物递送及微环境状态

结语

COMPASS模型将前沿的Transformer底座与经典的肿瘤免疫生物学机制深度融合。它不仅实现了优秀的预测效能，更彻底告别了“盲盒”时代，让每一次预测结果都具备坚实的临床决策依据。

参考文献

Shen W, Moon I, Nguyen TH, et al. Generalizable AI predicts immunotherapy outcomes across cancers and treatments. Nat Med. 2026 Jul 3. doi: 10.1038/s41591-026-04502-7. Epub ahead of print. PMID: 42399673.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia