滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型，好发于老年人群。对于因年龄或合并症不适合接受标准化疗免疫方案的患者，单药利妥昔单抗是目前推荐的初始治疗选择，但其疗效有限，中位无事件生存期（EFS）仅为1~3年。如何在不增加不可接受毒性的前提下提高疗效，是该人群亟待解决的临床难题。近期，HemaSphere发表了Ⅲ期PERSPECTIVE研究（PCYC-1141）的主要分析结果。这项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验在全球多个国家开展，旨在评估伊布替尼联合利妥昔单抗对比安慰剂联合利妥昔单抗，用于因年龄和/或合并症不适合接受化学免疫治疗的初治滤泡性淋巴瘤患者的疗效与安全性。【肿瘤资讯】现将研究主要内容整理如下，以飨读者。
研究设计：针对特定人群的Ⅲ期随机对照试验
PERSPECTIVE研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。入组标准为：年龄≥70岁，或60-69岁且伴有至少一项合并症（肌酐清除率30-59 mL/min和/或ECOG体能状态评分2分），适合接受利妥昔单抗单药治疗；经组织学证实为WHO 1、2或3a级CD20阳性滤泡性淋巴瘤，Ann Arbor Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期；符合至少一项GELF治疗标准；既往未接受过FL治疗；具有至少一处可测量病灶（最长径≥2.0 cm）；造血功能和终末器官功能符合要求。
患者按3:1比例随机分配至伊布替尼（560 mg）联合利妥昔单抗组或安慰剂联合利妥昔单抗组。伊布替尼或安慰剂每日口服一次，持续用药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。所有患者接受利妥昔单抗375 mg/m²，每周一次共4周，随后每8周一次，最多12个周期。随机化按年龄（60-69岁 vs. ≥70岁）、FLIPI-1评分（低危 vs. 中高危）和ECOG体能状态评分（0或1分 vs. 2分）进行分层。
主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），采用美国FDA审查规则进行删失处理。次要终点包括总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、输注相关反应发生率、缓解持续时间（DOR）和安全性。探索性终点包括患者报告的症状和健康相关生活质量（FACT-Lym量表），以及至下次治疗时间（TTNT，事后探索性分析）。
主要结果：PFS显著改善，但OS未见差异
2017年2月至2021年7月期间，共445例患者入组并随机分配，伊布替尼+利妥昔单抗组334例，安慰剂+利妥昔单抗组111例。两组基线特征均衡：中位年龄分别为74岁和75岁，FLIPI-1评分≥3分的患者分别占66%和67%，ECOG体能状态评分0-1分的患者分别占75%和76%。
截至2024年2月21日数据截止，中位随访时间为53.7个月。
PFS：伊布替尼+利妥昔单抗组的中位PFS为42.0个月（95%CI, 33.3-50.8），安慰剂+利妥昔单抗组为32.8个月（95%CI, 22.0-38.7），风险比（HR）为0.713（95%CI, 0.532-0.955；P=0.0231），差异具有统计学意义。估计的1年、2年、3年和4年PFS率，伊布替尼+利妥昔单抗组分别为79%、64%、54%和45%，安慰剂+利妥昔单抗组分别为75%、60%、42%和32%。独立审查委员会评估的PFS敏感性分析结果一致。预设亚组分析显示，各亚组间的PFS获益趋势一致。
缓解率：伊布替尼+利妥昔单抗组的ORR为81%（272/334；95%CI, 77-85），显著优于安慰剂+利妥昔单抗组的68%（76/111；95%CI, 59-77），率比为1.190（95%CI, 1.039-1.364；P=0.0040）。完全缓解（CR）率分别为31%（105/334；95%CI, 26-37）和26%（29/111；95%CI, 18-35），率比为1.201（95%CI, 0.848-1.702；P=0.2941），差异无统计学意义。中位DOR分别为44.3个月（95%CI, 36.6-不可估计）和34.6个月（95%CI, 29.2-47.3）。
OS：两组中位OS均未达到，差异无统计学意义（HR 1.121；95%CI, 0.771-1.631；P=0.5485）。估计的4年OS率，伊布替尼+利妥昔单抗组为67%（95%CI, 61-72），安慰剂+利妥昔单抗组为71%（95%CI, 61-79）。伊布替尼+利妥昔单抗组死亡原因中不良事件占14%（47/334），基础疾病占7%（23/334）；安慰剂+利妥昔单抗组分别为7%（8/111）和9%（10/111）。
TTNT：事后分析显示，伊布替尼+利妥昔单抗组中位TTNT未达到，安慰剂+利妥昔单抗组为43.1个月，HR为0.510（95%CI, 0.359-0.724；名义P=0.0001）。因疾病进展、不良事件或研究者/患者决定而停用研究治疗后，伊布替尼+利妥昔单抗组34%的患者（78/231）接受了后续抗肿瘤治疗，安慰剂+利妥昔单抗组为61%（51/83）。
输注相关反应：伊布替尼+利妥昔单抗组输注相关反应发生率为21%（71/334），安慰剂+利妥昔单抗组为27%（30/111），率比0.787（95%CI, 0.544-1.137），差异无统计学意义（P=0.2087）。
安全性分析：获益与风险需权衡
伊布替尼+利妥昔单抗组任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为98%（324/330），安慰剂+利妥昔单抗组为95%（106/111）。≥3级TEAE发生率分别为78%（259/330）和57%（63/111）。
最常见的≥3级TEAE（任一组发生率≥5%）包括：中性粒细胞减少（16% vs. 7%）、肺炎（9% vs. 5%）、高血压（8% vs. 5%）、COVID-19（6% vs. 2%）、COVID-19肺炎（6% vs. 3%）和腹泻（6% vs. 2%）。≥3级房颤发生率分别为5%（15/330）和2%（2/111）。
TEAE导致任何研究药物（任一或两种药物）停药的比例，伊布替尼+利妥昔单抗组为44%（144/330），安慰剂+利妥昔单抗组为14%（16/111）；仅停用伊布替尼或安慰剂的比例分别为25%（84/330）和5%（6/111）；同时停用两种药物的比例分别为18%（58/330）和9%（10/111）。TEAE导致伊布替尼或安慰剂剂量降低的比例分别为24%（80/330）和3%（3/111）。
TEAE导致死亡的比例，伊布替尼+利妥昔单抗组为15%（48/330），安慰剂+利妥昔单抗组为5%（6/111）。最常见的致死性TEAE（发生率≥1%）为COVID-19肺炎（3% vs. 0）、COVID-19（2% vs. 0）和感染性休克（1% vs. 0）。
研究期间正值COVID-19大流行，73%的随机化患者（327/445）在大流行期间接受了至少一剂研究药物。在安全性人群中，伊布替尼+利妥昔单抗组和安慰剂+利妥昔单抗组分别仅有39%（129/330）和42%（47/111）的患者接种了至少一剂COVID-19疫苗。排除COVID-19相关死亡的敏感性分析显示，伊布替尼+利妥昔单抗组的中位PFS延长至50.8个月，HR为0.619（95%CI, 0.458-0.837；P=0.0017），OS结果两组相似。
结论：疗效确切但需个体化权衡
PERSPECTIVE研究达到了主要终点，在因年龄和/或合并症不适合接受化学免疫治疗、适合利妥昔单抗单药治疗的初治FL患者中，伊布替尼联合利妥昔单抗相比利妥昔单抗单药显著改善了PFS（中位42.0个月 vs. 32.8个月）和ORR（81% vs. 68%），但OS未见显著差异。该研究的安全性特征与伊布替尼和利妥昔单抗各自已知的安全性一致，未发现新的安全性信号。
然而，伊布替尼+利妥昔单抗组的≥3级不良事件发生率更高（78% vs. 57%），治疗相关死亡比例也更高（15% vs. 5%），这部分与COVID-19大流行期间老年合并症患者的感染风险增加有关。研究作者指出，鉴于OS未见获益且高级别不良事件发生率较高，临床实践中需个体化权衡该方案的获益与风险，目前尚不能给出强力推荐。
该研究为BTK抑制剂在初治FL特定人群中的应用提供了迄今为止首个随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验证据，也为利妥昔单抗单药在这一特定患者群体中的疗效数据提供了重要参考。
Belada D, Gardner FP, de Oliveira AC, et al. Phase 3 PERSPECTIVE study: Ibrutinib with rituximab for initial treatment of patients with follicular lymphoma. HemaSphere. 2026;10:e70400. doi:10.1002/hem3.70400
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