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廖宁教授：破解细胞周期逃逸，重塑后线格局——CDK2/4/6多靶点抑制为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供精准破局新思路

06月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经深刻改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗格局，但耐药与后续治疗选择仍是临床面临的核心瓶颈。随着对细胞周期调控机制认知的深入，治疗策略正从经验性换药转向基于耐药旁路的精准干预，CDK2/4/6多靶点抑制剂的兴起为破解耐药后的细胞周期逃逸提供了全新方向。

【肿瘤资讯】专访广东省人民医院廖宁教授，围绕CDK4/6抑制剂耐药机制解析、CDK4/6抑制剂经治后个体化后线治疗决策，以及新一代CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合方案的临床证据与价值，为临床应对耐药困境提供专业参考与实践指引。

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CDK4/6抑制剂耐药机制突破：多靶点新一代细胞周期药物破解临床治疗痛点

廖宁教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2−晚期乳腺癌的标准一线方案。但在临床实践中，部分患者存在原发性耐药，且大多数获益患者最终会发生获得性耐药。新一代细胞周期药物（如CDK2/4/6抑制剂）的主要研发初衷，就是解决耐药后的细胞周期逃逸问题。

传统CDK4/6抑制剂主要作用于Cyclin D–CDK4/6–RB–E2F轴。在治疗压力下，肿瘤细胞常通过Cyclin E1 (CCNE1) 扩增、CDK2过度激活或下游RB通路异常来重新启动细胞周期。肿瘤的增殖依赖由CDK4/6转向了CDK2通路。因此，CDK2/4/6抑制剂在机制上是对已知的耐药旁路进行了多靶点的同步覆盖，属于对耐药逃逸的早期干预。

我们开展长达20年的乳腺癌原发肿瘤二代测序（NGS）DNA分子水平研究，聚焦中国人群基因组特征后发现：国内部分HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者存在Cyclin E1（CCNE1）扩增，该发现对相关靶向药物机制研发具备重要参考价值。

CDK4/6抑制剂经治后HR+/HER2-晚期乳腺癌个体化后线治疗思路

廖宁教授：对于后续治疗方案的选择，临床医生要进行综合评估。对于CDK4/6抑制剂经治后的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者，临床决策确实已经不能用单一路径来概括。这组人群具有异质性，既包括长期获益后缓慢进展的患者，也包括早期进展、快速进展或内脏转移负荷较高的患者。因此，我通常会先回到几个最基本的问题：患者既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗获益了多久？疾病是局部缓慢进展，还是多部位快速进展？是否存在症状或内脏危象？患者是否仍具备内分泌敏感性？同时，还要结合分子检测结果和药物可及性进行综合判断。

如果患者进展相对缓慢、疾病负荷不高、没有内脏危象，而且既往从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获益时间较长，我会优先考虑继续以内分泌治疗为基础的策略，并结合生物标志物选择合适的靶向联合方案。例如，如果检测到ESR1突变，可以考虑相应的内分泌治疗优化；如果存在PIK3CA、AKT1或PTEN等PAM通路相关改变，可以考虑PI3K/AKT通路相关治疗。当然，不同国家和地区药物可及性不同，实际选择也会受到批准适应证、支付体系和患者负担的影响。

如果患者缺乏明确可靶向的靶点，或由于样本、检测条件、经济因素等原因无法完成NGS或PCR等检测，临床选择就更具挑战。这类患者在真实世界中并不少见。对于他们，我们需要判断是否仍有内分泌治疗基础。如果有，那么“内分泌治疗+新机制靶向药物”仍然是非常值得探索的方向；如果疾病进展迅速、症状明显或存在内脏危象，则可能需要更快速起效的治疗，例如化疗或ADC药物。

CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合方案DCR高达88.2%，重塑CDK4/6抑制剂失败后的治疗格局

廖宁教授：库莫西利作为一种新型口服CDK2/4/6抑制剂，对CDK4和CDK2具有强效抑制作用。目前它积累了相对完整的临床证据：既往研究已显示其在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和后线治疗中具有显著的无进展生存期（PFS）获益。

前瞻性、多中心、单臂II期试验TQB3616-II-04研究则进一步在既往接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的人群中验证了其抗肿瘤活性。该研究入组了35名既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。该人群基线较差，71.4%存在内脏转移（其中肝转移和肺转移比例均较高），且37.1%的患者曾接受过晚期化疗。在这一难治背景下，库莫西利联合氟维司群的确认客观缓解率（ORR）达到32.4%，疾病控制率（DCR）高达88.2%，临床获益率（CBR）为82.4%。截至中位随访10.8个月，中位PFS尚未达到，10个月的PFS率达到了61.8%，展现出了具有持续性的疗效信号。

在安全性方面，晚期带瘤生存患者需要平衡疗效与耐受性。数据显示，该研究中因治疗相关不良事件（TRAEs）导致的停药率为0，且未报告与TRAEs相关的死亡事件。

该方案的核心价值在于通过双重抑制CDK2与CDK4/6，为临床提供了一种针对既往CDK4/6抑制剂耐药的有效靶向干预手段。

专家简历

廖宁

广东省人民医院

外科乳腺科行政主任，医学博士，教授，博士生导师
国际肿瘤学预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任
美国肿瘤外科学会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结学会（ISNS）国际理事会理事
文章发表:
Zhang W, Ning L (Corresponding author) et al. An in-situ peptide-antibody self-assembly to block CD47 and CD24 signaling enhances macrophage-mediated phagocytosis and anti-tumor immune responses. Nat Commun 2024; 15: 5470. (IF=16.6)
Ning L (First author), Charles Balch et al. Accuracy and Reproducibility of ChatGPT Responses to 362 Breast Cancer Tumor Board Cases. JCO Clinical Cancer Informatics 2025.
Ning L (First author & corresponding author), Li C, Cao L et al. Single-cell profile of tumor and immune cells in primary breast cancer, sentinel lymph node, and metastatic lymph node. Breast Cancer 2023; 30: 77-87 etc.

责任编辑：肿瘤资讯-Quinn
排版编辑：肿瘤资讯-Sally