近日，International Journal of Surgery 在线发表由四川大学华西第二医院、四川省人民医院团队撰写的综述，系统梳理了HER2靶向分子探针在肿瘤成像中的构建逻辑、优化策略、临床应用和转化挑战。随着HER2低表达、HER2超低表达、泛HER2实体瘤和抗HER2 ADC治疗时代到来，单点组织检测已难以完全满足临床对全身、动态、定量HER2评估的需求。HER2靶向分子成像通过将特异性靶向载体与放射性核素、荧光染料、MRI信号单元等连接，可在体内无创显示HER2表达分布，支持分子分型、转移灶识别、疗效预测、治疗监测和术中导航，推动HER2评估从“组织切片上的静态判断”走向“全身尺度上的动态可视化”。
HER2检测进入新阶段：传统IHC/FISH难以覆盖时空异质性
HER2是表皮生长因子受体家族成员之一，与多种肿瘤的发生发展相关。HER2过表达常与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、治疗抵抗和不良预后相关，因此，准确判断HER2状态一直是乳腺癌、胃癌及其他HER2相关实体瘤治疗决策中的关键环节。目前临床主要通过IHC和FISH检测肿瘤组织中的HER2蛋白表达和基因扩增状态，传统HER2阳性通常定义为IHC 3+，或IHC 2+且FISH证实基因扩增。
问题在于，HER2并非固定不变的单一标志物。其表达可在原发灶和转移灶之间、不同转移灶之间出现差异，也会随治疗压力发生动态变化。晚期患者反复活检存在侵入性、取样困难和组织不足等限制，也难以覆盖骨、脑、肺、肝等多个转移部位。尤其在HER2低表达和超低表达逐渐具有治疗意义之后，单点组织检测带来的取样偏倚可能进一步影响治疗选择。
HER2靶向分子成像的价值正在于此：它并非替代IHC/FISH，而是作为重要补充，在全身水平显示HER2表达情况，帮助识别病理检测难以捕捉的异质性病灶，并支持治疗过程中的连续监测。
探针构建：成像剂、螯合剂和靶向剂共同决定成像性能
HER2靶向分子探针通常由成像剂、螯合剂和靶向剂三部分组成。成像剂决定探针“如何被看见”：PET和SPECT常用⁶⁸Ga、¹⁸F、⁶⁴Cu、⁸⁹Zr、¹¹¹In、⁹⁹mTc等核素；荧光成像多使用ICG、IRDye等近红外染料；MRI成像可基于超顺磁性氧化铁或钆类对比剂。PET灵敏度高、适合全身定量；SPECT可及性和成本优势较明显；荧光成像反馈快、适合术中实时导航；MRI软组织分辨率高，但扫描时间和成本较高。
螯合剂承担“连接和稳定”作用，尤其在放射性金属标记探针中至关重要。DOTA、NOTA、DFO、HYNIC、RESCA等螯合剂可与不同金属核素形成稳定复合物，并影响体内稳定性、肿瘤摄取、肾脏摄取、肝脏背景、成像时间窗和辐射暴露。靶向剂决定探针“找谁”，常见载体包括全长单克隆抗体、抗体片段、单链抗体、纳米抗体、工程化支架蛋白和多肽。不同载体没有绝对优劣，而是适用于不同临床问题。
从抗体到纳米抗体：不同靶向平台各有临床定位
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等全长抗体是最早进入临床研究的HER2成像载体。⁸⁹Zr-曲妥珠单抗、⁸⁹Zr-帕妥珠单抗等探针已用于转移性乳腺癌和胃食管癌HER2表达评估。其优势是结构明确、亲和力高、绝对肿瘤摄取较强，适合长时间观察和剂量学评估；不足是分子量大、血液半衰期长，通常需要数天后成像，且辐射暴露和组织穿透问题更突出。
抗体片段、单链抗体和纳米抗体通过缩小分子体积，提高了血液清除速度和组织穿透能力。纳米抗体分子量约12–15 kDa，稳定性好、肾脏清除快，是当前HER2成像探针的重要方向。2Rs15d、NM-02、MIRC213等HER2靶向纳米抗体已进入临床研究。其中⁶⁸Ga-DOTA-2Rs15d可在注射后约90分钟实现HER2表达可视化，明显缩短成像等待时间。部分纳米抗体与曲妥珠单抗结合位点不竞争，有望在抗HER2治疗过程中继续监测HER2状态，降低治疗药物空间位阻导致的假阴性风险。
Affibody、DARPin、ADAPT等工程化支架蛋白也具有较强转化潜力。它们分子小、稳定性好、易工程化改造，适合快速判断HER2表达、评估转移灶异质性或筛选抗HER2治疗人群。多肽探针则具有合成简单、成本较低和结构可调等特点，可通过D-氨基酸替换、序列反转、环化、二聚化、脂化或PEG修饰改善亲和力和稳定性，但仍面临肿瘤摄取偏低、酶稳定性不足和快速肾脏清除等问题。
优化策略：从“能靶向”走向“高对比、可量产、可转化”
HER2靶向探针研发的难点不止于“找到HER2”，更在于在复杂体内环境中实现高特异性、高信噪比、低背景、低毒性和稳定生产。放射性卤素的残留化修饰可提高信号在肿瘤细胞内滞留，但若靶向载体在肾脏中快速内吞，也可能增加肾脏背景，因此需结合载体行为和成像目的选择。
连接子修饰同样关键。PEGylation、PASylation、XTENylation和白蛋白结合域融合可延长循环时间、改善水溶性、降低肾小球滤过速度并优化肿瘤摄取。靶向剂本身也可通过多聚化、氨基酸替换、序列反转、二聚化和脂化提升结合能力和体内稳定性。位点特异性偶联则能减少随机偶联造成的产物异质性，提高批间一致性和靶向活性，更符合GMP生产和监管要求。
临床应用：状态监测、疗效预测、术中导航与诊疗一体化
HER2靶向分子成像最直接的价值，是无创、全身、动态评估HER2表达。PET/CT或SPECT/CT可在一次检查中观察多个病灶，尤其适用于晚期、多发转移以及骨、脑、肺、肝等难以反复活检的部位。在HER2低表达时代，分子成像有望提示哪些病灶仍保留HER2表达、哪些病灶已发生HER2丢失，从而辅助ADC治疗选择或指导再活检。
疗效预测是另一重要场景。ZEPHIR等研究提示，⁸⁹Zr-曲妥珠单抗PET/CT单独使用或联合早期FDG PET/CT，可帮助识别较不可能从T-DM1获益的病灶和患者。需要注意的是，治疗抗体本身可能影响探针结合，造成构象变化或空间位阻。因此，未来更适合疗效监测的探针，可能是与治疗抗体不竞争表位的纳米抗体、affibody或其他小分子载体；双示踪剂策略也可能用于同时评估靶点表达、药物占位和耐药风险。
在手术场景中，HER2靶向近红外荧光探针可用于实时术中导航，帮助识别小病灶、评估切缘和提高肿瘤清除完整性。该策略在保乳手术、复发病灶切除、腹腔转移灶减瘤和复杂解剖区域手术中具有直观价值。不过，NIR-I荧光穿透深度有限，NIR-II虽具有更深穿透和更低背景潜力，但材料安全性、临床标准化和监管路径仍待明确。
HER2靶向探针还可拓展至诊疗一体化：先用诊断性核素评估HER2表达、药物分布和潜在毒性，再连接治疗性核素或其他治疗模块进行个体化干预。对于HER2异质性明显、传统治疗选择有限或ADC耐药后的患者，这一模式可能提供新思路。但由于HER2在正常组织中也有一定表达，治疗性探针必须在肿瘤摄取、正常组织背景、辐射剂量和治疗窗之间建立安全平衡。
转化挑战与AI赋能
尽管HER2靶向探针已取得大量临床前和早期临床进展，距离广泛应用仍面临安全性、生产质控、监管验证和成本效益等挑战。小分子探针成像速度快、对比度高，但长期重复给药的免疫原性、肾脏累积暴露和潜在毒性仍需大样本评估。放射性探针还必须满足放射化学纯度、比活度、无菌性、内毒素、稳定性和批间一致性等GMP要求。更重要的是，影像探针获得临床认可不能只证明“能显示HER2”，还要证明它能改善治疗决策或患者结局，例如减少无效治疗、优化ADC使用、降低反复活检需求或提前识别耐药。
AI有望参与下一阶段发展。在探针设计阶段，AI可用于靶向分子筛选、亲和力成熟和结构优化；在生产阶段，可辅助监测偶联效率、标记质量和批间一致性；在临床应用阶段，则可整合分子影像、病理、基因组、治疗反应和真实世界结局数据，帮助选择最适合患者的探针和治疗策略。未来更理想的模式，可能不是所有患者使用同一种HER2探针，而是根据肿瘤分型、治疗背景、转移模式和临床问题进行个体化选择。
研究结论
总体来看，HER2靶向分子成像为HER2阳性、HER2低表达及其他HER2相关实体瘤提供了一种无创、全身、动态和可量化的评估方式，有望弥补IHC/FISH在时空异质性、重复检测和全身病灶评估方面的不足。其最具前景的应用包括动态监测HER2状态、预测和评估抗HER2治疗疗效、支持术中导航以及推动诊疗一体化。当前领域仍处于快速发展但尚未完全成熟阶段，生产规模化、质量控制、成本效益、监管路径和结局导向临床验证，是HER2靶向探针走向常规临床必须跨越的关键门槛。
[1] Guo X, Min W, Li Z. HER2-targeted molecular probes for cancer imaging: construction, optimization, and clinical applications. International Journal of Surgery. 2026;112:12089–12109. doi:10.1097/JS9.0000000000004829.
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