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篇3：破局者——KEYNOTE-811研究开启免疫联合治疗新时代

2023年09月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在LOGiC、JACOB等研究接连折戟的十年沉寂之后，HER2阳性胃癌一线治疗终于迎来突破。KEYNOTE-811研究首次证实，在曲妥珠单抗和化疗基础上联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗，可显著改善疗效。从ToGA确立靶向地位，到双靶向与TKI的接连失败，免疫联合方案的登场不仅打破了十年困局，更重新定义了HER2阳性胃癌的治疗范式。下面让我们系统梳理KEYNOTE-811研究从首次亮相到长期随访的完整数据。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌的疗效与安全性（ClinicalTrials.gov注册号：NCT03615326），在全球20个国家168个医学中心开展。

研究纳入既往未经治疗的不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者，按1:1随机分配至帕博利珠单抗组（帕博利珠单抗200mg联合曲妥珠单抗及化疗）或安慰剂组（安慰剂联合曲妥珠单抗及化疗）。双重主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。预设首次中期分析在最初264例患者入组且随访至少8.5个月后进行。

首次中期分析（2021年）^[1,2]

2021 ASCO年会首次公布了KEYNOTE-811研究的第1次期中分析结果，疗效分析共纳入264例患者。数据显示，在帕博利珠单抗组，经盲态独立中心审查评估的ORR达到74.4%（95% CI，66.2%~81.6%），而安慰剂组为51.9%（95% CI，43.0%~60.7%），两组差异为22.7%（95% CI，11.2%~33.7%；P=0.00006）。帕博利珠单抗组的缓解深度亦优于安慰剂组（中位较基线变化：-65% vs -49%），完全缓解率更高（11.3% vs 3.1%）。安全性方面，两组3~5级不良事件发生率相似（57.1% vs 57.4%），未发现新的安全性信号。首次中期分析结果于2021年发表于《自然》（Nature）杂志。基于上述结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年5月5日加速批准该联合方案用于一线治疗。

第2次及第3次中期分析（2023年）^[3,4]

在2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究者公布了第3次期中分析（包含第2次期中分析）结果，并同步发表于《柳叶刀》（The Lancet）。第2次中期分析（数据截至2022年5月25日，中位随访28.3个月~28.5个月）显示，在总体人群中，帕博利珠单抗组中位PFS为10.0个月（95% CI，8.6个月~11.7个月），显著优于安慰剂组的8.1个月（95% CI，7.0个月~8.5个月），风险比（HR）为0.72（95% CI，0.60~0.87；P=0.0002），达到预设显著性边界。在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的患者中，中位PFS为10.8个月 vs 7.2个月（HR 0.70，95% CI，0.58~0.85）。ORR方面，帕博利珠单抗组为72.6%，安慰剂组为59.8%。

第3次中期分析（数据截至2023年3月29日，中位随访38.4~38.6个月）显示，总体人群中位PFS仍维持10.0个月 vs 8.1个月（HR 0.73，95% CI，0.61~0.87）。中位OS在帕博利珠单抗组为20.0个月（95% CI，17.8个月~22.1个月），安慰剂组为16.8个月（95% CI，15.0个月~18.7个月），HR为0.84（95% CI，0.70~1.01），未达到预设显著性边界，研究按计划继续进行至最终OS分析。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位PFS为10.9个月 vs 7.3个月（HR 0.71），中位OS为20.0个月 vs 15.7个月（HR 0.81）。此外，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的ORR也显著更高（72.6% vs. 60.1%），两组的中位DOR分别为11.3个月和9.5个月。

最终分析（2024年）^[5,6]

2024年，研究最终分析结果在ESMO大会上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。数据截至2024年3月20日，中位随访50.2个月，共551例死亡事件发生。在意向治疗人群中，帕博利珠单抗组中位OS为20.0个月，安慰剂组为16.8个月，HR为0.80（95% CI，0.67~0.94；P=0.0040），达到预设显著性边界（单侧α=0.0201）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS分别为20.1个月 vs 15.7个月（HR 0.79，95% CI，0.66~0.95）。PFS方面，总体人群HR为0.73，ORR为72.6% vs 60.1%。至此，研究的双重主要终点PFS和OS均获得了统计学和临床双重意义的显著改善。

6年长期随访（2026年）^[7]

2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了中位随访70.0个月（范围50.9~84.2个月）的长期生存数据。在意向治疗人群中，帕博利珠单抗组中位OS仍为20.0个月，安慰剂组为16.8个月（HR 0.81，95% CI，0.69~0.95）；4年OS率分别为24% vs 17%。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS为20.1个月 vs 15.7个月（HR 0.79，95% CI，0.66~0.94），4年OS率为24% vs 17%。PFS方面，意向治疗人群中位PFS为10.0个月 vs 8.1个月（HR 0.73）；PD-L1 CPS≥1的患者中位PFS为10.9个月 vs 7.3个月（HR 0.72）。中位DOR在帕博利珠单抗组为11.3个月（范围1.1+~80.0+个月），安慰剂组为9.5个月（范围1.4+~79.6+个月）。未观察到新的安全性信号。这些结果证实该联合方案可为患者带来持久的长期生存获益。

小结

KEYNOTE-811研究的成功改写了HER2阳性晚期胃癌的一线治疗格局。该研究证实，在曲妥珠单抗和化疗基础上联合帕博利珠单抗可显著改善ORR、PFS和OS，且安全性可控，尤其对于PD-L1 CPS≥1的患者获益更为显著。2024年6月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于PD-L1 CPS≥1的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或GEJ腺癌患者的一线治疗。该方案成为HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌的一线标准治疗。

然而，KEYNOTE-811的突破并非终点。尽管免疫联合方案显著改善了患者生存，但仍有部分患者未能从中获益。新型抗HER2双特异性抗体——泽尼达妥单抗，通过同时结合HER2的两个不同表位，或可更有效地阻断HER2信号通路、增强抗肿瘤活性，其能否在一线治疗中进一步突破现有疗效边界，成为下一个破局者？从单抗到双抗，HER2阳性胃癌的治疗正在迎来新一轮变革。

参考文献

[1]Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Initial findings of the global phase 3 KEYNOTE-811 study. J Clin Oncol 2021;39:4013-4013.
[2]Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600(7890):727-730.
[3]Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study. An Oncol 2023;34 (suppl_2): S852-S886.
[4]Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023;402(10418):2197-2208.
[5]Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. An Oncol 2024;35 (suppl_2): S878-S912.
[6]Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab in HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2024;391(14):1360-1362.
[7]Kawazoe A, Rha SY, Bai Y, et al. KEYNOTE-811: 6-year median follow-up of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for previously untreated advanced HER2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16; abstr 4040). (ASCO 2026)

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