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泽守长效，静候深缓 ——低危WM患者化疗仅达VGPR、M蛋白持续不降，泽布替尼维持能否守住长期缓解？

07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM），即淋巴浆细胞淋巴瘤伴IgM分泌，是一类罕见惰性成熟B细胞肿瘤，以血清高水平IgM、骨髓淋巴浆细胞浸润、脏器淋巴结受累为核心特征，疾病病程个体差异极大。低危WM患者传统一线BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）免疫化疗可快速缩瘤、改善临床症状，但多数患者难以实现完全缓解，M蛋白持续低度阳性、微小残留病灶（MRD）阳性成为长期管理的普遍难题。

既往WM标准治疗模式中，免疫化疗仅作为诱导手段，化疗结束后缺乏标准化维持方案，停药后M蛋白回升、疾病进展风险长期存在。随着BTK抑制剂全面进入WM诊疗体系，以泽布替尼为代表的新一代高选择性BTK抑制剂凭借更优靶点抑制、更低脱靶毒性，为化疗后MRD阳性人群提供了全新长期维持路径。

为真实世界探索低危WM诱导后靶向维持的临床价值，【肿瘤资讯】特邀南华大学附属南华医院血液淋巴瘤科郑娜医师分享一例体检偶然发现、经BR方案诱导后泽布替尼长期维持的初治低危WM诊疗病例，并邀请南华大学附属南华医院李杰平教授进行深度点评，剖析惰性WM全程管理策略，为临床同类患者诊疗提供实践参考。

专家简历

郑娜

主治医师

主治医师，医学硕士
南华大学附属南华医院血液淋巴瘤科

隐匿信号：体检腹部占位揭开IgM显著升高的真相

患者基础资料

患者女性，60岁

主诉：体检发现腹部占位10余天。
个人史：原籍生长，无外地久居、疫水接触史；无烟酒、粉尘、毒物、放射线接触史；无冶游史、重大精神创伤史。
既往史：2022年8月胆囊结石行胆囊切除术，术后恢复良好；否认肝炎、结核等传染病，无冠心病、糖尿病等慢性病；无输血史，无药物、食物过敏史。

辅助检查结果

实验室检查
血常规：白细胞计数5.93×10⁹/L；中性粒细胞比率36.6%；淋巴细胞比率59.2%；红细胞计数3.26×10¹²/L↓；血红蛋白82g/l；血小板计数126×10⁹/L；网织红细胞百分比1.71%↑；
铁代谢：血清铁4.66umol/L↓；血清转铁蛋白1.89g/L↓；转铁蛋白饱和度9.99％↓；
肝功能：白蛋白37.00g/L↓；总胆汁酸17.80umol/L↑； β2微球蛋白2.73mg/L；
免疫五项：免疫球蛋白G7.72g/L↓；免疫球蛋白M54.58g/L↑；补体C30.65g/L↓；
乙肝五项：乙型肝炎核心抗体[1.22]阳性S/CO↑，余项均阴性；
HIV抗原/抗体、丙肝抗体、梅毒抗体均阴性；
2024-06-12 尿常规：尿蛋白+-↑;
骨髓及M蛋白检测
2024-06-13 骨髓细胞学：淋巴系统增殖性疾病，请结合免疫分型等检查；
2024-06-14 骨髓流式：检测到异常成熟B淋巴细胞占有核细胞计数的12.8%，符合CD5-CD10-成熟（小）B细胞肿瘤，CLL积分1分，要鉴别FL、MZL或其他；
2024-06-21 血M蛋白定量示：M蛋白30.1%，白蛋白46.9%（总蛋白96.5g/L）；尿M蛋白定量：0.0%，血免疫固定电泳示：IgM、λ型；尿免疫固定电泳示：检出轻链λ型M蛋白。
2024-06-22 骨髓活检+免疫组化：成熟B细胞肿瘤，结合血清免疫固定电泳IgM-λ型、MYD88基因突变阳性及CXCR4基因未突变，符合淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL/WM）。

图1. MYD88及CXCR4基因检测结果
影像学检查
2024-5-29 胸部增强CT：（对比2021-08-24）双肺多发小结节，较前相仿，建议随诊复查；右侧第5肋前段、左侧第10肋及右侧第6肋腋段骨折伴骨痂形成；上腹部+下腹部+盆腔增强CT：1.肝门-胰头区、腹主动脉、下腔静脉旁多发软组织占位，考虑淋巴瘤可能性大，建议结合临床及MRI增强扫描+DWI；2.肝多发囊肿；3.胆囊未见显示；4. 脾脏弱强化结节，性质待定，转移瘤待排。
2024.06.11 心脏彩超：三尖瓣轻度反流；
2024.06.11 甲状腺及颈部淋巴结彩超：甲状腺左侧叶低回声结节：C-TIRADS 3类，甲状腺右侧叶混合回声结节：C-TIRADS 3类，甲状腺多发无回声结节：C-TIRADS 2类，双侧颈部多发淋巴结病变；
2024-06-11 常规心电：窦性心律，逆钟向转位。
病理检查
2024-6-13行右侧颈部淋巴结活检术：
光镜所见：右侧颈部淋巴结：淋巴组织增生性病变，最大径1.4cm，建议免疫组化进一步分析。
免疫组化：免疫组化表达：CD79α（+）、Bcl-2（+）、Bcl-6（残存生发中心+）、CD10（残存生发中心+）、CD20（+，）、CD21（FDC网+）、CD23（FDC网+）、Mum-1（散在+）、CD3（-）、CD43（-）、CD5（-）、Ki-67（约5%+）、Cyclin D1（-）、SOX-11（-）。生发中心周围B细胞增生明显，局灶似有融合，个别生发中心滤泡网似有破坏，增殖指数较低，可见浆细胞增生，不除外边缘区淋巴瘤，诊断请进一步结合临床及其他辅助检查，必要时外院会诊及基因检测。

最终诊断

华氏巨球蛋白血症（IPSSWM1分低危组）
脾大
甲状腺多发结节

治疗抉择：BR诱导缩瘤存残留，泽布替尼长期维持控病灶

第一阶段：6周期BR免疫化疗诱导（2024.06-2024.11）

第二阶段：泽布替尼160mg bid口服维持（2025.02-2026.04）

疗效评估：BR诱导达VGPR，泽布替尼长期守护深度缓解

治疗期间动态监测血红蛋白、免疫球蛋白M（IgM）及骨髓流式异常淋巴浆细胞比例，具体变化如下：血红蛋白动态：

基线82g/L，BR方案诱导期间逐步回升，泽布替尼维持后稳定在120-130g/L（图2）；

图2. 治疗期间患者的血红蛋白变化情况

免疫球蛋白M（IgM）变化：BR方案诱导治疗后IgM显著下降，后续泽布替尼维持治疗期间IgM水平持续处于低位，波动平稳（图3）；

图3. 治疗期间患者的IgM变化情况

骨髓流式异常淋巴浆细胞比例：基线异常淋巴浆细胞占有核细胞比例为12.8%；泽布替尼维持治疗后降至0.1%；停药期间复查为0.18%，仍维持在极低水平（表1）。

表1. 骨髓流式异常淋巴浆细胞比例变化

基线血清M蛋白29.04g，血尿免疫固定电泳均见IgM、λ型M蛋白；2周期BR后尿电泳转阴、尿M蛋白持续阴性，6周期化疗后M蛋白降至6.94g，泽布替尼维持期稳定于6.75~6.98g，停药后轻度回升至7.25g，血清电泳全程未转阴。

表2.血清/尿免疫固定电泳变化情况

病例小结

本例患者体检偶然发现腹腔占位，完善全套实验室、骨髓、病理、基因、影像学检查后确诊低危WM，无高黏滞血症典型表现。一线予6周期BR方案诱导化疗，化疗期间出现粒细胞缺乏，后续加用长效升白针预防；化疗后疗效达VGPR，但骨髓、血清M蛋白持续残留，未实现CR。后续予泽布替尼160mg bid口服维持，治疗全程耐受性良好，无严重不良反应，贫血纠正、临床症状改善。患者短期停药后复查提示血清M蛋白、免疫球蛋白M、骨髓异常细胞水平保持稳定。重启靶向药物后，目前患者长期维持PR状态，仍在持续治疗中。

专家点评

李杰平

主任医师

南华大学附属南华医院血液淋巴瘤科主任、主任医师
学科带头人、高层次引进人才
中国中西医结合学会血液学专委会委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复委员会常委兼秘书长
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会常委
主持重庆市自然科学基金面上项目、湖南省自然科学基金面上项目、湖南省卫健委一般课题、北京医卫健康公益基金资助各1项；
获得国家发明专利3项；第一作者及通讯作者发表论文20余篇，SCI收录5篇；参编专著2部，副主编1部，参编共识及指南2篇。

本例低危WM患者的诊疗过程规范且具有代表性，从精准诊断到分层治疗，再到疗效监测与策略调整，每一步都体现了当前WM全程管理的核心理念。患者以体检偶然发现的腹部占位为首发线索，经骨髓活检、免疫固定电泳及MYD88基因检测锁定诊断，充分说明了对可疑WM患者应尽早完善MYD88突变检测，这对于后续治疗方案选择具有关键指导意义。

治疗策略上，一线采用6周期BR方案免疫化疗，既实现了快速缩瘤和症状改善，也符合低危WM患者追求有限疗程的治疗目标。值得关注的是，BR诱导后患者达VGPR但M蛋白始终未转阴，这在临床实践中颇具代表性——化疗虽能有效减瘤，但多数患者难以实现MRD阴性层面的深度缓解。后续启用泽布替尼单药维持治疗，是在化疗已达平台期后为延长疾病控制而采取的主动策略。

从循证角度看，这一决策具有充分依据。ASPEN研究长期随访（中位44.4个月）显示，泽布替尼治疗MYD88突变型WM的≥VGPR率达36.3%，且在CXCR4突变等高危亚组中同样表现优异。更值得注意的是，ASPEN研究近6年随访数据表明，泽布替尼的缓解深度随时间推移持续加深——队列1的≥VGPR率从最终分析时的36.3%进一步升至40.2%，且60个月PFS率达74.8%，这一“疗效随时间加深”的特征为化疗后序贯维持提供了信心。

基于Ⅲ期ASPEN研究及其长期随访所提供的坚实证据，2026 NCCN WM指南已将泽布替尼列为一线1类优先推荐。这一独特地位为临床医生提供了清晰、强有力的指引，明确了在初治WM患者中，泽布替尼是具备优异风险-获益比的优选治疗。

结合本病例，此患者的诊疗经历为临床提供了宝贵启示：对于化疗后已达深度缓解但M蛋白持续残留的低危WM患者，泽布替尼长期维持治疗可实现稳定、持久的疾病控制，且安全性良好。未来随着联合方案探索的深入，有限疗程内实现更深缓解或将成为可能，但就目前而言，泽布替尼单药维持依然是这一临床情境下值得信赖的选择。

参考文献

1、NCCN WM/LPL guideline 2026 v1.
2、Dimopoulos MA,et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenstr¨om Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study.J Clin Oncol . 2023 Jul 21;JCO2202830. doi: 10.1200/JCO.22.02830.
3、2024 ASH Abstract 3031: Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenstrm Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

07月02日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

泽守长效，静候深缓