2026年6月12日，空军军医大学西京医院王廷教授团队在国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）在线发表ACNTBC研究结果。
该研究是一项前瞻性、单臂、单中心Ⅱ期临床研究，并结合同期真实世界队列进行验证，旨在评估安罗替尼联合新辅助化疗用于HR+/HER2−乳腺癌患者的疗效与安全性。作为针对HR+/HER2−乳腺癌新辅助治疗低病理缓解率困境的一项探索，ACNTBC研究为抗血管生成治疗与化疗协同、以及生物标志物指导下的新辅助精准治疗提供了新的临床和转化研究线索。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
破解HR+/HER2−乳腺癌新辅助治疗低pCR困局
HR+/HER2−乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，约占全部侵袭性乳腺癌的70%。对于具有高危特征或局部进展期的患者，新辅助治疗不仅有助于缩小肿瘤、提高保乳和腋窝降阶机会，也可作为体内药敏评估平台，为后续辅助治疗决策和新药开发提供重要依据。
然而，与三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌相比，HR+/HER2−乳腺癌对新辅助治疗的病理缓解率长期偏低。尤其对于Ki-67较高、肿瘤负荷较大或淋巴结阳性的高危患者，如何在现有化疗或内分泌治疗基础上进一步提高病理缓解率，仍是临床亟待解决的问题。
既往研究已尝试多种新辅助强化策略，包括新辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂、化疗联合表观遗传调控药物或PARP抑制剂，以及免疫检查点抑制剂联合化疗等。然而，在HR+/HER2−人群中，这些策略对pCR率的提升整体仍较有限，且获益可能依赖于特定生物标志物。由此，寻找兼具疗效、耐受性和可转化机制依据的新型联合方案，成为HR+/HER2−乳腺癌新辅助治疗探索的重要方向。
从抗血管生成切入，安罗替尼提供联合治疗新思路
肿瘤血管生成在乳腺癌发生发展、治疗抵抗及肿瘤微环境塑造中发挥重要作用。既往贝伐珠单抗等抗VEGF治疗曾在乳腺癌新辅助治疗中显示提高pCR率的潜力，但由于总生存获益不一致及毒性增加，其临床应用受到限制。这一经验提示，单一VEGF阻断可能不足以全面克服肿瘤血管生成和微环境相关耐药，临床仍需要作用机制更广、治疗指数更优的抗血管生成策略。
安罗替尼是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时靶向VEGFR、PDGFR、FGFR和c-kit等多个通路。与单靶点抗血管生成药物不同，安罗替尼通过多通路阻断肿瘤血管生成，有望减少旁路激活导致的耐药。同时，既往临床前研究提示，安罗替尼可促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境，增强细胞毒药物在肿瘤组织中的递送和渗透。这为其与化疗联合用于新辅助治疗提供了生物学基础。
基于此，研究者开展ACNTBC研究，探索安罗替尼联合新辅助化疗在HR+/HER2−乳腺癌中的疗效、安全性及潜在生物标志物。值得关注的是，该研究不仅关注临床缓解和病理缓解结果，还进一步分析VEGFR2表达、CD31+ MVD及CD31+/CD34+ MVD等血管生成相关指标，试图从机制层面解释哪些患者可能更适合这一联合策略。
ACNTBC研究设计：聚焦高Ki-67 HR+/HER2−乳腺癌患者
ACNTBC研究是一项研究者发起的前瞻性、单臂、单中心Ⅱ期临床研究，纳入新诊断、既往未接受治疗的Ⅱ–Ⅲ期HR+/HER2−浸润性乳腺癌女性患者。入组患者需符合局部多学科团队评估的新辅助治疗适应证，且原发灶Ki-67指数>20%。这一入组标准使研究聚焦于HR+/HER2−乳腺癌中增殖活性较高、复发风险相对更高、临床治疗需求更迫切的人群。
治疗方案方面，所有入组患者接受5个周期安罗替尼联合6个周期nab-P-EC方案。具体为安罗替尼12 mg每日一次，第1–14天给药，每3周为一个周期；同步联合白蛋白紫杉醇200 mg/m²、吡柔比星50 mg/m²和环磷酰胺500 mg/m²，每3周一次。完成新辅助治疗后，患者于2–6周内接受手术。
研究主要终点为总病理完全缓解率（tpCR），定义为乳腺和腋窝淋巴结均无浸润性癌残留（ypT0/Tis，ypN0）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、RCB 0/I率、乳腺pCR（bpCR）、腋窝pCR（apCR）、安全性以及事件无进展生存（EFS）等。
2022年12月至2024年2月期间，共36例经活检确诊的HR+/HER2−乳腺癌患者接受筛选，其中31例最终入组并接受治疗，纳入全分析集和安全性分析集。3例患者未完成研究治疗和手术，最终28例患者完成既定治疗并接受手术，纳入符合方案集。符合方案集患者中位年龄为45岁，60.7%的患者为临床Ⅲ期，82.1%的患者存在淋巴结受累，提示该研究人群整体肿瘤负荷较高、临床风险较高。
病理缓解与影像学缓解：ORR达93.5%，RCB 0/I率为25.0%
疗效结果显示，在28例符合方案集患者中，4例达到tpCR，tpCR率为14.3%；进一步区分乳腺原发灶和腋窝淋巴结后，乳腺pCR率为25.0%，腋窝pCR率同样为25.0%。RCB评估显示，7例患者达到RCB 0或I，对应RCB 0/I率为25.0%。在全分析集中，tpCR率为12.9%，RCB 0/I率为25.8%。
从影像学疗效看，31例全分析集患者中，5例达到临床完全缓解，24例达到部分缓解，1例疾病稳定，1例疾病进展，对应ORR为93.5%，DCR为96.8%。瀑布图显示，多数患者经新辅助治疗后肿瘤负荷明显下降，代表性MRI图像也展示了CR、PR和SD患者治疗前后的影像学变化。
值得注意的是，研究者在事后分析中发现，影像学缓解与病理缓解之间并无显著相关性。这一结果提示，在HR+/HER2−乳腺癌新辅助治疗中，影像学缩小并不一定等同于病理层面的深度缓解，手术标本的病理评估仍是判断治疗深度和后续风险分层的重要依据。
随访方面，截至2025年12月31日，中位随访时间为27.9个月。全分析集患者估计2年EFS率为93.5%；符合方案集尚未观察到事件。由于随访时间有限且事件数较少，目前尚不能对长期生存获益作出确定结论，仍需更长时间随访验证。
生物标志物分析：VEGFR2与MVD或可提示潜在获益人群
ACNTBC研究的一个重要亮点在于对抗血管生成相关生物标志物进行了探索性分析。研究者首先进行临床病理亚组分析，未发现某一临床或病理特征亚组在tpCR或RCB 0/I方面表现出稳定、显著的优势趋势。这可能与总体样本量有限及部分亚组例数较少有关。
随后，研究者重点分析了血管生成相关指标与疗效之间的关系。结果显示，达到tpCR或RCB 0/I等较好病理缓解的患者，在基线时具有更高的VEGFR2表达、CD31+ MVD以及CD31+/CD34+ MVD水平。经过多重检验校正后，这些关联仍具有统计学意义。这提示，在HR+/HER2−乳腺癌中，部分血管生成活跃、血管依赖性更强的肿瘤，可能更易从安罗替尼联合化疗的新辅助方案中获益。
更进一步，研究者比较了治疗前活检样本和术后样本中Ki-67、VEGFR2表达及CD31+ MVD的动态变化。结果显示，接受安罗替尼联合化疗后，Ki-67指数、VEGFR2表达和CD31+ MVD均显著下降。其中，纳入bpCR患者后的队列中，平均Ki-67指数由基线42.68%下降至术后6.79%。这一结果不仅反映了肿瘤增殖活性的显著下降，也从药效学角度支持安罗替尼在体内发挥抗血管生成和抗增殖双重作用。
从转化研究角度看，VEGFR2和MVD并非简单的伴随观察指标，而可能成为未来筛选“血管依赖型”HR+/HER2−乳腺癌患者的重要线索。如果后续前瞻性研究能够验证这些标志物的预测价值，安罗替尼联合化疗或有望从经验性联合治疗进一步走向生物标志物指导下的精准新辅助策略。
安全性总体可管理，未见新的安全性信号
安罗替尼相关不良事件主要包括高血压、手足综合征、蛋白尿和头痛。其中，高血压发生率为32.3%，手足综合征为29.0%，蛋白尿和头痛均为16.1%。1例患者出现3级高血压，另1例患者出现3级蛋白尿和头痛，经暂停安罗替尼治疗后症状缓解至≤2级，随后将剂量下调至10 mg/日并继续治疗至结束。总体而言，该方案的毒性谱与化疗及安罗替尼既往已知安全性特征基本一致，未观察到新的安全性信号。
表1. 安全性分析集中治疗相关不良事件
真实世界验证：IPTW分析支持联合方案较单纯化疗更具病理缓解优势
为了更好地理解单臂研究结果的临床意义，研究者进一步构建了同期真实世界化疗对照队列。2022年12月至2024年2月期间，该中心共有312例Ⅱ–Ⅲ期HR+/HER2−乳腺癌患者接受新辅助化疗。经严格筛选，排除资料不完整、未满足研究入组标准、化疗方案不相似或联合免疫治疗等患者后，最终纳入125例接受单纯化疗的患者作为对照队列。
在应用逆概率治疗加权（IPTW）平衡基线特征后，安罗替尼联合化疗组患者达到tpCR、RCB 0/I和bpCR的可能性均显著高于单纯化疗组。具体来看，联合组达到tpCR的获益风险比为3.33，达到RCB 0/I的获益风险比为2.31，达到bpCR的获益风险比为2.83。虽然这一真实世界对照分析并不能替代随机对照试验，也无法完全排除残余混杂因素，但其为安罗替尼联合新辅助化疗的疗效信号提供了重要外部参照。
此外，研究者还从真实世界化疗组中随机匹配27例基线特征相似的患者，与安罗替尼联合化疗组进行组织学指标比较。治疗前，两组VEGFR2表达和CD31+ MVD并无显著差异；治疗后，安罗替尼联合化疗组VEGFR2表达和CD31+ MVD显著低于单纯化疗组，进一步提示安罗替尼可能在临床样本中产生更明确的抗血管生成效应。
研究结论
ACNTBC研究显示，在高Ki-67指数Ⅱ–Ⅲ期HR+/HER2−乳腺癌患者中，安罗替尼联合nab-P-EC作为新辅助治疗显示出一定病理缓解潜力、较高影像学缓解率以及可管理的安全性。尽管tpCR率为14.3%，数值上并不算特别突出，但考虑到该研究纳入患者中Ⅲ期比例较高、淋巴结受累比例较高，且RCB 0/I率达到25.0%、Ki-67普遍显著下降，该方案仍显示出值得进一步验证的临床价值。
更重要的是，该研究通过VEGFR2、MVD及Ki-67动态变化，初步揭示了安罗替尼联合化疗可能通过抑制肿瘤血管生成、降低肿瘤增殖活性、改善治疗敏感性而发挥作用。基线VEGFR2表达和MVD较高的患者更易获得较好病理缓解，这为未来开展生物标志物指导下的新辅助抗血管生成治疗提供了依据。
当然，本研究仍存在一定局限。首先，其为单中心、单臂Ⅱ期研究，样本量较小，真实世界对照虽经IPTW校正，但仍无法完全替代前瞻性随机对照研究；其次，所采用的3周一次nab-P-EC方案与部分地区更常用的剂量密集序贯方案存在差异，可能影响疗效和安全性解释；再次，当前2年随访尚不足以评价HR+/HER2−乳腺癌长期EFS和OS获益；此外，生物标志物分析属于事后探索性分析，仍需前瞻性验证。
总体而言，ACNTBC研究为HR+/HER2−乳腺癌新辅助治疗提供了一个具有转化医学价值的新方向。安罗替尼联合化疗不仅在临床疗效上显示出初步信号，也为“抗血管生成+化疗”在高增殖HR+/HER2−乳腺癌中的精准应用提供了机制依据。未来，随着更大规模随机对照研究、长期随访数据以及多组学分析的推进，安罗替尼能否成为特定HR+/HER2−乳腺癌患者新辅助治疗的重要补充策略，值得持续关注。
[1] Ding J, Meng H, Wang Y, et al. Anlotinib combined with neoadjuvant chemotherapy for HR+/HER2− breast cancer (ACNTBC): a prospective, single-arm, single-center phase II clinical study with real-world validation. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026;11:232. doi:10.1038/s41392-026-02788-0.
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