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苗雨青教授：伊布替尼转泽布替尼安全可行、疗效维持率96%——ASPEN长期扩展研究为WM患者BTK抑制剂转换治疗再添新证

06月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种以骨髓淋巴浆细胞恶性增殖为特征的惰性B细胞淋巴瘤，MYD88 L265P突变见于约90%的患者。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）通过阻断B细胞受体信号通路，已成为WM的标准治疗选择。泽布替尼作为新一代高选择性共价BTKi，在Ⅲ期ASPEN研究中头对头对比伊布替尼，显示出相当的疗效和更优的安全性，腹泻、高血压及房颤发生率均更低。

然而，对于正在使用伊布替尼、疾病控制良好且总体耐受的WM患者，转换为泽布替尼是否能够维持疗效并进一步改善安全性，尚缺乏长期随访数据。近期，Blood Advances杂志发表了ASPEN研究长期扩展研究LTE1（BGB-3111-LTE1）的亚组分析结果，为这一问题提供了宝贵数据。【肿瘤资讯】特邀盐城市第一人民医院苗雨青教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

研究方法：从伊布替尼到泽布替尼——一项前瞻性长期扩展转换队列的设计

BGB-3111-LTE1是一项长期扩展研究，聚焦于ASPEN研究中接受伊布替尼治疗（Arm B）的47例患者，这些患者在完成ASPEN研究后选择入组LTE1研究并转换为泽布替尼治疗（160 mg口服，每日两次；2022年11月方案修订后允许选择320 mg每日一次）。

图1. ASPEN和LTE1研究的联合图表

纳入标准包括：BTKi治疗期间无疾病进展史，且器官功能达标（血小板≥50,000/μL、中性粒细胞绝对计数≥750/μL、肝肾功能可接受、无NYHA Ⅲ-Ⅳ级心力衰竭、肌酐清除率≥30 mL/min）。疗效评估沿用ASPEN研究标准，基于修改后的第六届国际WM研讨会标准，以ASPEN研究入组前（BTKi治疗前）的基线进行比较。安全性评估采用CTCAE v5.0标准，并特别关注BTKi相关不良事件（AE）的复发或恶化情况。

研究主要结果：96%疗效维持或改善，心血管事件罕见复发

患者特征与转换时机

47例患者中位年龄73岁（44-89岁），79%为复发/难治性患者，中位既往治疗线数为1线（1-6线）。从伊布替尼治疗开始至LTE1入组的中位时间为50.4个月（26-59.3个月），91%的患者从ASPEN研究结束到泽布替尼启动的间隔≤7天，中位泽布替尼治疗持续时间为15.3个月，中位总BTKi（伊布替尼+泽布替尼）暴露时间达65.5个月。截至2023年6月数据截止，85%的患者仍在接受泽布替尼治疗。

表1. 患者基线特征

安全性结果

转换后整体安全性良好。泽布替尼治疗期间，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为23.4%（11/47），严重TEAE发生率为12.8%（6/47），未发生治疗相关严重TEAE。≥3级TEAE中仅感染（均为COVID-19，6.4%）发生在>2例患者中。

值得关注的是，伊布替尼治疗期间出现的TEAE在转换后大多未复发或恶化：在30例伊布替尼治疗期间因TEAE导致剂量中断的患者中，73.3%（22/30）转换泽布替尼后未再出现剂量调整；伊布替尼相关的高血压、房颤/房扑等心血管事件在转换后极少新发或复发；仅感染（3例COVID-19）、贫血（1例）和中性粒细胞减少（1例）出现恶化。LTE1研究期间发生2例死亡，均与COVID-19相关，未发生心血管相关死亡。

表2. ASPEN和LTE1研究中的TEAEs总结

表3. LTE1研究中BTK抑制剂的3级或以上TEAE、严重TEAE和关注的TEAE

疗效结果

在46例可评估疗效的患者中，44例（96%）在泽布替尼治疗期间维持或改善了ASPEN研究结束时的最佳总体缓解（BOR），其中29例（63%）缓解程度不变，15例（33%）进一步改善。2例患者由部分缓解（PR）和非常好的部分缓解（VGPR）提升至完全缓解（CR，血清IgM正常化且免疫固定电泳阴性）。仅1例患者疾病控制水平暂时下降，但后续恢复至既往缓解水平。IgM浓度中位变化为-60 mg/dL（范围-2910至+1420 mg/dL），整体呈下降趋势。

图2. 过渡到泽布替尼后，BTKi相关的TEAEs复发或持续情况

研究结论：转换策略兼具安全性与疗效，支持BTKi转换应用优化

该研究证实，在ASPEN研究中接受伊布替尼治疗且疾病控制良好的WM患者，转换为泽布替尼治疗后，疾病缓解得以维持或进一步加深，同时伊布替尼相关的大多数脱靶不良事件未复发或恶化，新发BTKi相关TEAE罕见。这一结果提示，对于耐受伊布替尼的WM患者，转换至泽布替尼不会影响疗效，且可能获得更优的长期安全性。长期随访仍在进行中。

专家点评

苗雨青

血液科副主任、硕士生导师、主任医师、医学博士

盐城市第一人民医院
中华中医药学会血液分会常委
江苏省医师协会血液分会委员
江苏省医学会血液学分会青年委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤分会委员
江苏省“333”第三层次人才培养对象
盐城市医学会血液学分会副主任委员
盐城市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委

WM作为一类老年高发的惰性B细胞淋巴瘤，病程迁延，绝大多数患者需要接受长期甚至终身的靶向治疗，因此“疗效稳定、安全耐受、生活质量保障”是贯穿全程治疗的三大核心目标。自第一代BTKi伊布替尼获批用于WM以来，无化疗靶向方案成为主流，但由于伊布替尼靶点选择性有限，长期用药后房颤、难治性腹泻、反复出血、持续性高血压等问题逐渐凸显，在高龄、合并心血管基础疾病、免疫功能偏弱的患者中，不良反应管理难度大幅增加，部分患者虽疾病控制良好，却因慢性毒性被迫调整方案，这也是临床中探索 BTKi 跨代转换用药的核心初衷。

此前ASPEN研究已证实，泽布替尼相较于伊布替尼，在WM人群中疗效相当且安全性更优，但“从第一代BTKi平稳转换至新一代BTKi”的临床场景更为普遍：包括长期用药后毒性累积、患者主动诉求优化耐受性、合并症增多等情况。而既往全球范围内缺乏针对性的长期转换数据，临床换药多依赖经验，存在“换药后疗效反弹、疾病进展”的顾虑。本次ASPEN研究LTE1延伸队列数据，填补了这一临床空白，对国内WM的全程管理具有重要的指导价值。

该研究入组患者伊布替尼中位用药时长达50.4个月，属于长期用药人群，转换泽布替尼后96%患者疗效维持或提升，血清IgM水平整体下降，证实序贯换药不会造成肿瘤应答丢失，部分患者还可实现疗效进一步加深。安全性层面，泽布替尼显著降低了原有BTKi相关不良反应的发生风险，尤其心血管不良事件未出现新发或加重，且多数既往因伊布替尼毒性出现剂量中断的患者，换药后无需再次调整剂量，用药稳定性大幅提升。同时，两组药物可实现无缝衔接，转换流程简单易行，适配临床常规诊疗模式。

当然，该研究为单臂延伸分析，样本量有限且无对照队列，结论仍有待更大规模真实世界研究加以验证。但结合现有数据足以说明，对于伊布替尼治疗有效、耐受尚可的WM患者，主动转换为泽布替尼是合理的优化选择。

总体而言，LTE1研究的这项亚组分析为WM临床实践提供了一个明确而实用的信息：对于在伊布替尼治疗中已获得疾病控制的患者，转换为泽布替尼不仅不会牺牲疗效，反而可能带来更好的心血管安全性和治疗便利性。这为WM患者的长期管理提供了新的循证依据，也进一步巩固了泽布替尼作为WM治疗重要选择之一的地位。未来，随着个体化治疗理念的深入，BTKi之间的“优化转换”有望成为淋巴瘤慢病管理中的常规策略之一。

参考文献

García-Sanz R, Owen R G, Jurczak W, et al. Outcomes after transition from ibrutinib to zanubrutinib in patients with Waldenström macroglobulinemia from the ASPEN study[J]. Blood Advances, 2025, 9(24): 6538-6546.

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-王煜凡

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苏州市中医医院 | 血液内科

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滕欣丽

佳木斯市肿瘤结核医院 | 放疗科

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