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EHA 2026 | 宋清晓教授：解锁代谢调控新机制——7-酮胆固醇重编程T细胞谱系代谢改善激素难治性急性GVHD

06月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

异基因造血干细胞移植是血液系统疾病重要的根治性手段，而急性移植物抗宿主病（aGVHD）作为移植后高发且凶险的并发症，始终是临床诊疗的重难点。糖皮质激素是aGVHD的一线标准治疗方案，但激素难治性急性GVHD（SR-aGVHD）致死率高、有效治疗方案匮乏，约30%~50%患者会出现激素耐药，后续救治难度陡增，患者生存预后大幅下降，其耐药的深层机制也一直未能被完全阐明。

在2026 年欧洲血液学会（EHA）年会上，陆军军医大学新桥医院张曦教授、宋清晓教授团队开展的一项聚焦胆固醇代谢通路的前沿基础研究（摘要号：S262）重磅发布，首次证实7-酮胆固醇（7-KC）可通过调控T细胞谱系代谢，逆转aGVHD激素耐药，为这一临床难题带来全新破解思路。大会期间，【肿瘤资讯】特别邀请到宋清晓教授，就此项突破性研究展开深度专访，一同探索研究背后的设计思路、核心作用机制与临床转化前景。

宋清晓

特聘教授，研究员，硕士生导师

中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院
首届新重庆海外引才计划入选者
中国血液生理学会移植与免疫治疗学组秘书
中国健康促进基金会衰老干预与慢病防治专家委员会委员
美国血液学协会会员

2014-2022年在美国希望之城国家医学中心（USNews 2024-2025全美癌症医院排名第5）进行联合培养博士，博士后及staff scientist训练。长期致力于研究造血干细胞移植免疫耐受，移植物抗宿主病（GVHD）及移植物抗白血病效应（GVL）的细胞、分子机制以及相关靶向药物的临床转化研究等。相关工作以第一或通讯作者身份在Blood、Nature Communications、Journal of Clinical Investigation、JCI insight等期刊发表多篇高质量论文。主持国家自然科学基金、重庆市自然科学基金等。执笔慢性移植物抗宿主病诊断与治疗中国专家共识。

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聚焦胆固醇代谢通路探索激素难治性aGVHD的立项初衷与临床痛点

宋清晓教授：随着移植技术不断进步，aGVHD的整体发生率已得到有效控制，但SR-aGVHD依旧是移植领域难以逾越的挑战。作为全球通用的一线治疗药物，激素对近半数患者无法起效，这类患者只能选择二线、三线挽救方案，不仅感染风险显著升高，长期生存率也随之降低，临床常常错失最佳救治时机。

既往研究证实，T细胞是介导aGVHD发生发展的核心免疫细胞。我们团队长期深耕GVHD领域中T细胞调控相关研究，发现在激素耐药患者体内，T细胞谱系出现明显紊乱，多种炎性细胞因子与谱系转录因子异常共表达，这也意味着激素耐药并非单纯的炎症反应强弱问题，背后存在复杂的生物学调控异常。

近年来，免疫细胞代谢重编程成为领域研究热点，代谢模式不再只是细胞活化的附属现象，更是决定细胞功能与分化走向的关键开关。基于这一背景，我们将研究视角转向代谢组学，希望从代谢层面找寻破解激素耐药的突破口。我们提出科学假设：能否通过调控特定代谢通路，重塑T细胞状态，恢复其对激素的治疗敏感性。经筛选验证，我们发现供体T细胞内7-酮胆固醇的含量，直接关联细胞对激素的应答效果。

以往学界普遍认为7-酮胆固醇是有害代谢产物，多聚焦其在动脉粥样硬化、氧化应激中的负面作用，从未探索其在移植免疫与激素应答中的价值。而本次研究意外发现了它全新的生物学功能，有望将其打造为调控SR-aGVHD的关键代谢开关。这项研究从真实临床痛点出发，一方面能够完善激素耐药的发病机制理论，另一方面也为后续新型治疗策略的研发筑牢基础。

酮胆固醇联合激素治疗可逆转激素耐药并改善GVHD模型生存

宋清晓教授：本次研究结合动物模型、多组学分析与体外功能实验，构建了完整的机制研究链条，也是成果得以在EHA大会进行口头报告的重要原因。我们首先构建激素敏感与激素耐药两种aGVHD小鼠模型，通过代谢组学对比分析发现，激素耐药型T细胞中7-酮胆固醇水平显著降低，转录组学结果也进一步印证，两组细胞的胆固醇代谢通路关键分子存在明显差异，双重组学数据共同指向7-酮胆固醇在疾病进程中的核心地位。

体外功能实验显示，单独使用7-酮胆固醇无法改变耐药T细胞的活性，但它与地塞米松联合使用时，可发挥强效协同作用：既能抑制耐药T细胞增殖、诱导细胞凋亡，还能彻底重塑T细胞谱系走向。在促炎Th17细胞极化环境下，二者联用可推动Th17细胞向具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）转化。

深入探究表观遗传与分子机制后可知，7-酮胆固醇能够提升糖皮质激素受体的稳定性，促进受体向细胞核内转运，改变T细胞表观遗传状态，引导细胞转向免疫耐受表型。体内动物实验也验证了治疗成效，7-酮胆固醇联合激素方案有效延长模型小鼠生存期，减轻急性GVHD靶器官损伤，重新恢复Th17与Treg细胞的动态平衡，完整阐明了7-酮胆固醇依托糖皮质激素受体通路，介导T细胞转分化、逆转激素耐药的完整作用机制

代谢调控机制为优化难治性GVHD诊疗体系提供新方向

宋清晓教授：这项研究兼具基础理论创新与极强的临床转化潜力，从发病机制、生物标志物、临床治疗三个维度，为SR-aGVHD的诊疗带来全新启发。
在基础研究层面，过往探索多集中于细胞因子、炎症通路、免疫细胞比例等方向，而本研究首次明确，激素耐药T细胞具备特征性的异常代谢状态，且这种状态并非不可逆。通过靶向胆固醇代谢通路，便可矫正T细胞的免疫功能，这一结论刷新了业界对SR-aGVHD发病机制的认知。

在生物标志物应用上，我们已完成单中心临床样本分析，结果显示，发生SR-aGVHD的患者，其移植物T细胞内7-酮胆固醇含量远低于激素敏感人群。这意味着7-酮胆固醇具备成为新型预测标志物的潜力。目前我们正在扩大单中心研究队列，并计划开展多中心验证，未来有望将其应用于临床危险分层，在治疗前预判患者对激素的应答效果，提前制定个体化方案，避免被动开展挽救治疗。

在临床治疗领域，该研究证实了代谢调控逆转激素耐药的可行性。现阶段7-酮胆固醇在用药安全性、药效动力学等方面仍有待完善，但它为新药研发指明了方向。后续我们将围绕7-酮胆固醇类似物、胆固醇代谢相关通路展开研究，同时探索其与现有二线治疗药物的联合方案，拓展治疗思路。

总而言之，激素耐药是一种可通过代谢手段进行调控的免疫异常状态。我们也期待这项基础研究能够持续推进转化落地，最终研发出安全有效的新型疗法，切实改善SR-aGVHD患者的生存结局。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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汪惠斌

歙县人民医院 | 肿瘤内科

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吕志国

益阳市大通湖区人民医院 | 呼吸内科

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