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头颈癌治疗迈入创新时代：放射性药物、细胞疗法与免疫治疗带来新机遇

06月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

头颈部癌症（HNC）是全球第七大常见恶性肿瘤，发病率和死亡率持续居高不下。由于肿瘤来源复杂、解剖部位多样、生物学异质性显著，头颈部癌症当前治疗仍面临复发率高、远处转移多以及资源分布不均等挑战。2026年的ASCO Educational Book总结了近年来头颈部癌症领域放射性药物疗法（RPT）、局部注射治疗、免疫治疗和细胞治疗等新兴策略突破，【肿瘤资讯】整理如下。

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放射性药物疗法：从“诊疗一体化”迈向精准治疗

放射性药物疗法通过配体、多肽或抗体将放射性核素精准递送至肿瘤组织，实现“诊疗一体化”管理。目前，PSMA靶向治疗在腺样囊性癌（ACC）等罕见涎腺肿瘤中受到广泛关注。尽管现阶段疗效仍有限，但患者筛选优化、新型配体开发以及α核素应用等策略有望进一步提升治疗效果。此外，针对生长抑素受体（SSTR）的肽受体放射性核素治疗（PRRT）已在副神经节瘤和嗅神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤中展现出良好前景。与此同时，FAP等肿瘤微环境靶点的开发，也为头颈癌放射性药物治疗打开了新的空间。

局部注射治疗：增强局部疗效并激活免疫反应

头颈部肿瘤解剖位置相对表浅，便于开展瘤内注射治疗。NBTXR3氧化铪纳米颗粒作为新型放射增敏剂，通过直接注射进入肿瘤后联合放疗，可增强局部能量沉积，提高放疗效果，同时有望促进抗肿瘤免疫反应。目前相关Ⅲ期研究正在推进。此外，针对区域淋巴结的局部免疫治疗也受到关注。越来越多研究认为，淋巴结不仅是肿瘤转移通路，更可能成为激活抗肿瘤免疫的重要治疗靶点。

免疫治疗持续进化：突破PD-1单药局限

过去十年，随着肿瘤免疫学、病毒致癌机制及分子分型研究的不断深入，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的系统治疗格局发生了深刻变革。长期以来，以铂类为基础、联合西妥昔单抗等EGFR靶向治疗的方案一直是复发或转移性（r/m）HNSCC的主要治疗选择。然而，这类方案带来的生存获益有限，且毒性负担较重，尤其对于既往接受多线治疗的患者而言更是如此。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现重塑了r/m HNSCC的治疗模式。里程碑式的Ⅲ期KEYNOTE-048研究确立了帕博利珠单抗单药或联合铂类化疗作为一线标准治疗方案的地位。研究显示，与西妥昔单抗联合化疗相比，帕博利珠单抗相关方案可显著改善患者总生存期（OS），且这一获益在人乳头瘤病毒（HPV）阳性和阴性患者中均得到验证。

尽管免疫治疗显著改善了部分患者的预后，但能够获得长期持续获益的患者比例仍然有限，提示突破PD-1单药治疗瓶颈已成为当前研究的重要方向。围绕增强抗肿瘤免疫反应、克服肿瘤微环境（TME）介导的耐药机制，以及挖掘HPV相关与烟草相关HNSCC不同生物学特征的研究正不断深入。新型免疫检查点抑制剂、免疫激动剂、双特异性抗体及细胞治疗等创新策略，正为HNSCC系统治疗带来新的发展机遇。

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新型免疫检查点：新型免疫检查点：LAG-3与TIGIT

淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）是HNSCC肿瘤微环境中耗竭T细胞表达的重要抑制性受体，已成为继PD-1之后备受关注的新型免疫治疗靶点。Eftilagimod alpha是一种可溶性LAG-3-Ig融合蛋白，可通过结合主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子激活抗原呈递细胞（APC），从而增强抗肿瘤免疫反应。

在Ⅱ期TACTI-002研究（NCT03625323）中，Eftilagimod alpha联合帕博利珠单抗用于既往接受过治疗的复发/转移性（r/m）HNSCC患者，取得了29.7%的客观缓解率（ORR）和13.5%的完全缓解率（CR），且总体安全性良好。基于上述结果，随机Ⅱ期TACTI-003研究（NCT04811027）进一步评估了该联合方案在一线r/m HNSCC中的应用价值。

尽管生存数据尚未成熟，但现有结果显示，联合治疗在未明显增加毒性的前提下可进一步增强免疫激活效应。对于PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的患者，联合治疗组的ORR和疾病控制率（DCR）均优于帕博利珠单抗单药组，其中CPS≥20患者获益最为显著。即便在CPS＜1的人群中，联合方案也显示出一定的临床活性，提示LAG-3靶向治疗有望进一步拓展免疫治疗的获益人群。

除LAG-3外，具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）也是近年来备受关注的免疫检查点靶点。临床前研究表明，TIGIT阻断能够恢复CD8+ T细胞功能，并增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤活性，尤其可能适用于以免疫抑制性髓系细胞浸润为特征的HPV阴性HNSCC患者。

然而，目前TIGIT抑制剂的临床开发进展并未达到预期。例如，Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗未能较阿替利珠单抗单药显著改善无进展生存期（PFS）。这一结果提示，单纯阻断TIGIT可能不足以克服肿瘤微环境中复杂且相互重叠的免疫抑制网络，也反映出生物标志物驱动患者筛选的重要性。

尽管如此，TIGIT仍被视为具有潜力的免疫治疗靶点。目前，多项研究仍在探索其在新辅助治疗（NCT0378224）及局部晚期HNSCC（NCT05414032）中的应用价值。未来，如何优化患者筛选并制定更合理的联合治疗策略，或将成为释放TIGIT治疗潜力的关键。

双特异性抗体与免疫衔接器

双特异性T细胞衔接器（BiTE）及其他免疫衔接器为HNSCC的治疗提供了新的思路。这类药物能够同时结合T细胞表面的CD3和肿瘤细胞表面的特异性抗原，从而将效应T细胞精准招募至肿瘤部位，在不依赖主要组织相容性复合体（MHC）抗原呈递的情况下，诱导强效的T细胞介导杀伤作用。

在HNSCC中，EGFR仍是最具吸引力的治疗靶点之一。由于EGFR在多数HNSCC中呈持续高表达且分布相对均一，因此非常适合作为双特异性抗体和免疫衔接器的靶点。目前，多种次世代免疫治疗策略正围绕EGFR展开开发，旨在增强肿瘤微环境中的免疫细胞募集和抗肿瘤活性。

埃万妥单抗（Amivantamab）是一种同时靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体。MET扩增是HNSCC中常见的不良预后因素，也是EGFR抑制剂耐药的重要机制之一。通过同步阻断EGFR和MET信号通路，埃万妥单抗有望克服部分继发耐药。在既往接受过铂类化疗和免疫治疗的复发/转移性HNSCC患者中，早期研究显示其单药治疗的客观缓解率（ORR）达到45%，并表现出较快的起效速度，展现出进一步开发的潜力。

另一项值得关注的策略是同时靶向EGFR和转化生长因子-β（TGF-β）。Ficerafusp alfa（BCA101）通过抑制EGFR信号通路并阻断TGF-β介导的免疫抑制和上皮-间质转化过程，旨在延缓或克服EGFR靶向治疗相关耐药。目前，一项针对HPV阴性复发/转移性HNSCC患者的随机Ⅱ/Ⅲ期研究正在评估BCA101联合帕博利珠单抗作为一线治疗的疗效。

此外，Petosemtamab是一种同时靶向EGFR和LGR5的人源化双特异性抗体，可在抑制EGFR信号的同时干预癌症干细胞相关通路，并增强先天免疫效应。早期研究显示，Petosemtamab联合帕博利珠单抗用于PD-L1阳性复发/转移性HNSCC患者时，ORR约为63%，且安全性可控。目前，两项注册性Ⅲ期研究LiGeR-HN1和LiGeR-HN2正在进一步验证其在一线和后线治疗中的临床价值。

总体而言，双特异性抗体通过同时调控多个关键通路，为克服免疫耐药和提高治疗深度提供了新的可能。然而，需要指出的是，目前大多数积极结果仍来源于早期临床研究，相关总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）数据尚未成熟。在随机对照研究结果公布之前，这些药物仍应被视为具有广阔前景但尚处于临床验证阶段的新兴治疗策略。

细胞治疗：实体瘤领域的新探索

CAR-T疗法在血液肿瘤中取得巨大成功后，正逐步向实体瘤领域拓展。在头颈癌中，EGFR、HER2、CD70、B7-H3等多个潜在靶点正在研究中。尽管实体瘤复杂的免疫抑制微环境仍是主要障碍，但逻辑门控CAR-T、多靶点CAR-T等新技术正在改善治疗效果。此外，针对HPV相关头颈癌的TCR-T疗法以及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法也显示出初步临床活性，为精准免疫治疗提供了新的方向。

全球治疗差异仍是重大挑战

尽管创新治疗不断涌现，但全球头颈癌患者获得先进治疗的机会并不均衡。中低收入国家承担了全球近80%的头颈癌疾病负担，却普遍面临筛查不足、医疗资源短缺、放疗设备匮乏以及创新药物可及性差等问题。因此，如何在保障疗效的同时降低治疗成本，提高药物可及性和患者依从性，成为未来发展的关键课题。

新辅助与辅助免疫治疗带来新希望

近年来，局部晚期头颈癌围手术期免疫治疗取得重要突破。KEYNOTE-689研究证实，新辅助联合辅助帕博利珠单抗可改善无事件生存期；NIVOPOSTOP研究则显示术后辅助纳武利尤单抗能够提高无病生存率。未来，通过PD-L1等生物标志物筛选优势人群、优化治疗周期以及探索低成本治疗模式，有望进一步扩大患者获益。

结语

头颈癌治疗正进入以精准医学为核心的新阶段。放射性药物、双特异性抗体、细胞治疗以及围手术期免疫治疗不断推动治疗模式革新。未来，基于生物标志物的精准筛选、合理的联合治疗策略以及更具可及性的医疗体系建设，将成为推动这些创新成果真正转化为患者长期获益的关键。

责任编辑：lcm
排版编辑：lcm