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PD-1治疗mCRC的的最新研究结果评析

2015年05月31日

陈功，广州中山大学肿瘤医院结直肠科

刘静，沈阳中国医科大学第一附属医院肿瘤内科

2015年5月29日，ASCO年会以LBA（LateBreaking Abstract，最新摘要）形式公布了一项抗PD-1（程序性死亡受体）免疫治疗的研究结果，NCT01876511。（Dung，et al；LBA100，2015 ASCO）

NCT01876511研究旨在探索MMR（DNA错配修复）状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。根据MMR状态，研究选取三组患者进行单臂治疗：即MMR突变（dMMR）的肠癌、MMR正常（pMMR）的肠癌，及dMMR的其他肿瘤；患者均为已经接受过目前所有标准治疗后失败的晚期病例，然后接受抗PD-1免疫治疗药物pembrolizumab（默沙东公司产品，2014年9月FDA批准用于晚期黑色素瘤的免疫治疗，商品名Keytruda），10mg/kg，每2周给药。该研究为II期临床研究，主要研究终点是20周时的irORR（免疫相关的客观反应率）和irPFS（免疫相关的无疾病进展生存期）。

从公布的摘要看，研究计划入组71例，实际在入组41例患者（dMMR肠癌11例，pMMR肠癌21例，dMMR其他肿瘤9例）时已经达到主要研究终点。三组的20周irORR分别是：40%，0，71%；20周irPFS：78%，11%，67%；而按传统RECIST评估的ORR和DCR（疾病控制率，包括CR、PR和SD）三组分别为：dMMR肠癌组40%、90%；pMMR肠癌组0、11%；dMMR组其他肿瘤71%、71%。dMMR组的中位PFS和OS均尚未达到，而pMMR肠癌组的则分别为2.2月和5.0月，PFS的HR=0.103，95%CI 0.029-0.373，p<0.001; OS的HR=0.216，95%CI 0.047-1.0，p=0.02. 有意思的是，本研究还进行了肿瘤体细胞突变分析，总体来说，dMMR肿瘤平均出现1782个突变，远远高于pMMR肿瘤的73个突变，而突变数也与PFS显著相关。

关于该研究的详细信息，请关注美东时间5月30日早上将在ASCO年会免疫治疗专场的口头汇报。

如果说近几年肠癌的治疗进入了一个平台期，发展遇上了瓶颈，那么，今年ASCO这个研究结果的公布，无疑于平静的湖面上投下一个石子，这会是石破天惊呢，还是短暂的涟漪？

相信接下来业界需要做的就是在更大规模的人群中去验证这一现象。如果能重复，那对dMMR肿瘤，尤其是大肠癌患者，将会是巨大的福音。0.1-0.3左右的HR，在传统化疗时代，乃至靶向治疗时代，肠癌领域的几乎所有临床研究，还从未见过如此强悍的HR。

针对PD-1和PDL-1的免疫治疗无疑是现时癌症治疗的最热门领域，近几年已经在黑色素瘤取得了巨大成功，而在肠癌领域，却一直难以复制奇迹。

NCT0187651首次将MMR状态与免疫治疗结合，开启了肠癌治疗的另一个视角，也许这是成功的原因，也符合目前精准医学的理念：所有患者都适合免疫治疗吗？在肠癌相关的众多基因突变事件中，MMR应该是与免疫最有关联的一个。由于MMR基因突变或启动子过甲基化而出现的肿瘤细胞MSI（微卫星不稳定性），在大肠癌会伴随出现一系列表型，比如年轻女性多见，好发于右侧结肠，在病理上也有特征性的改变，称之为“MSI-H样病理特征”，具体包括：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3 个淋巴细胞）、瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成）、粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）。其中肿瘤内淋巴细胞浸润和瘤周Crohn样淋巴细胞浸润均认为是MMR突变后伴随出现的机体对肿瘤产生的特殊免疫应答反应。尽管具体机制尚不清楚，但这也许是MMR突变肿瘤能对抗PD-1免疫治疗产生奇特疗效的关键原因。

接下来的问题是，MMR突变是个早期的分子事件，在mCRC中很少，dMMR在结直肠癌的发生率随分期逐步下降：II期15-20%左右，III期5-10%，IV期<5%；在2012年ESMO大会报告的一项纳入3063例（包含CAIRO、CAIRO2、COIN和FOCUS研究）晚期结直肠癌患者的荟萃分析中，dMMR的发生率仅为5.0%。有意思的是，该研究发现与pMMR相比，dMMR患者预后更差，这与II期肠癌中dMMR预后更好是完全相反。

可见对于MMR与肠癌的关系，我们了解的远远不够。而基于dMMR的抗PD-1免疫治疗，让我们看到了曙光，如果能得到证实，尽管只有5%的患者能适用，但对患者而言，将会是莫大的福音。正如ALK基因重排阳性患者能从克唑替尼治疗获益的故事一样，基于dMMR的抗PD-1免疫治疗，也许将会是继基于RAS基因的抗EGFR个体化靶向治疗之后，晚期肠癌治疗的一大进步，在“精准医疗”新时代迈开第一步，引来结直肠癌精准治疗的春天！（感谢罗氏医学部申冬昊提供部分信息）

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