骨转移是晚期乳腺癌患者常见且重要的临床问题，尤其在ER+乳腺癌中更为突出。骨相关事件（SREs），如骨转移相关疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等，不仅影响患者生活质量，还可能打断系统治疗节奏，影响长期获益[1-3]。
RANKL/RANK通路是调控破骨细胞分化和活化的重要机制基础，也是肿瘤骨转移骨破坏发生发展的关键驱动轴。以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂作为骨靶向药物，已在降低SRE风险方面积累了明确临床证据[4-6]。近年来，骨微环境与全身抗肿瘤治疗反应之间的关系也受到关注，相关研究为骨微环境稳定及潜在免疫协同提供了新的科学线索[7]。在此背景下，中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授团队和中山大学中山医学院李隽教授团队近日在The Journal of Clinical Investigation 期刊发表的的研究进一步揭示了ER+乳腺癌骨转移中一条RANKL非依赖性破骨机制。该研究发现，CRKL/circCCDC50/NFATc1/CARM1轴可在RANKL抑制背景下持续激活破骨细胞，并提示未来可在RANKL抑制基础上探索机制分层和联合干预策略[8]。
RANKL通路是骨转移骨破坏的重要管理基础
乳腺癌骨转移的核心病理过程是肿瘤细胞与骨微环境之间持续相互作用。肿瘤细胞可促进破骨细胞活化，破骨细胞介导的骨溶解后释放骨基质中的生长因子，进一步推动肿瘤细胞生长和骨破坏，从而形成“肿瘤进展—破骨活化—骨破坏—进一步进展”的恶性循环[2,3]。
RANKL/RANK通路在这一过程中发挥关键作用。骨靶向药物如RANKL抑制剂等通过干预破骨细胞形成和活化，可降低SRE风险，并帮助患者维持活动能力、生活质量和系统治疗的连续性[4-6]。更需要强调的是，RANKL是肿瘤骨转移骨破坏管理中的重要基础靶点。
近年来，骨微环境促进肿瘤恶性发展的作用也被进一步拓展。2025年发表于 Cancer Cell 的研究提示，骨转移可通过破骨细胞来源OPN诱导系统性免疫抑制，从而影响骨外病灶对免疫检查点抑制剂的反应[7]。这一发现提示，骨微环境稳定可能不仅关系到SRE预防，也可能影响系统治疗反应。然而，潜在的免疫协同仍处于基础和转化研究阶段，未来仍需更多前瞻性研究进行验证。
部分患者病灶进展提示RANKL非依赖性破骨激活机制存在
尽管RANKL抑制剂已在骨转移管理中发挥重要作用，但临床上仍有部分患者在RANKL抑制治疗背景下出现骨病灶进展。龚畅教授团队研究指出，近40%的患者对RANKL抑制治疗反应欠佳，提示骨微环境中可能存在RANKL非依赖的破骨激活机制[8]。
因此，该研究的关键价值是在RANKL作为基础治疗靶点的前提下，进一步解释部分ER+乳腺癌骨转移进展患者中可能存在的旁路破骨机制。
CRKL/circCCDC50/NFATc1/CARM1轴驱动RANKL非依赖性破骨形成
围绕这一问题，研究团队进一步从肿瘤细胞与骨微环境互作入手，解析ER+乳腺癌骨转移中RANKL非依赖性破骨激活的分子机制。研究发现，地舒单抗不敏感ER+乳腺癌细胞中，CRKL表达上调，可通过JNK/ATF-2/EIF4A3通路促进circCCDC50生成。进而，circCCDC50被选择性包装进入大型癌小体（large oncosomes, LOs）传递至骨单核-巨噬细胞，招募CARM1至NFATc1启动子区域，增强NFATc1转录活性，最终驱动破骨细胞形成活化和骨吸收[8]。
该机制可概括为：CRKL上调 → circCCDC50生成并经LOs递送 → CARM1/NFATc1激活 → RANKL非依赖性破骨形成。这一链条提示，在RANKL被抑制的情况下，部分肿瘤来源信号仍可能通过骨微环境旁路维持破骨细胞分化活化和骨破坏。
NFATc1是破骨细胞分化过程中的关键转录因子。传统观点认为NFATc1的激活与RANKL信号密切相关。而该研究提示，肿瘤来源的circRNA也可通过表观遗传调控方式增强NFATc1的转录。换言之，破骨细胞激活并不只受经典RANKL/RANK轴的控制，也可能受到肿瘤来源囊泡、非编码RNA和骨髓微环境细胞之间复杂互作的影响。
这一发现拓展了我们对乳腺癌骨转移机制的认识。其价值不仅提出了一个替代RANKL的新单一靶点，而且也表明骨转移进展可能是多通路共同驱动的结果。RANKL通路仍是基础，但在部分高风险或治疗反应不足患者中，非RANKL的旁路机制可能参与持续性破骨激活和骨破坏。
CARM1与circCCDC50为未来联合干预和分层探索提供方向
在明确circCCDC50/CARM1/NFATc1轴的基础上，研究进一步探索了CARM1抑制的潜在干预价值。结果显示，CARM1抑制剂TP-064可在临床前模型中抑制破骨细胞形成，减轻骨破坏并降低骨转移负荷[8]。这一结果提示，CARM1可能成为未来针对RANKL非依赖性破骨机制的潜在干预靶点。既往研究也报道，作为CARM1抑制剂的TP-064在临床前模型中具有较强体内外活性[9]。
需要强调的是，TP-064相关结果目前仍属于机制验证和临床前探索阶段，不能直接等同于成熟临床治疗方案。其更重要的转化价值在于提示：未来乳腺癌骨转移管理可能不再是单一阻断破骨细胞活化，而是基于患者骨微环境状态、RANKL依赖程度和旁路破骨机制，探索更精准的联合干预模式。
此外，circCCDC50还具有潜在的生物标志物意义。环状RNA（circRNA）因其环状结构，在外周血和外泌体中通常具有较高的稳定性，已被认为是肿瘤液体活检中有价值的分子类型[10,11]。若未来能通过circCCDC50等标志物更早识别出RANKL抑制治疗反应不足的高风险患者，将有助于实现更精细的骨转移风险分层和治疗决策。
研究小结
总体而言，RANKL/RANK通路仍是肿瘤骨转移骨破坏的重要驱动轴，RANKL抑制剂等骨靶向药物在降低SRE风险方面具有明确价值。龚畅教授团队发表于 J Clin Invest 期刊的研究进一步提示，在部分ER+乳腺癌骨转移进展背景下，可能存在CRKL/circCCDC50/ CARM1/ NFATc1介导的非RANKL依赖性破骨机制。这一发现为未来在RANKL抑制基础上进行机制分层、标志物筛选和联合干预提供了新的研究思路。
张剑教授点评：骨微环境复杂调控为联合干预提供新方向
ER+乳腺癌骨转移患者通常面临长期疾病管理与生活质量维护的双重挑战。RANKL介导的破骨细胞活化是肿瘤相关骨破坏的关键机制之一，针对RANKL通路的骨靶向治疗已在降低骨相关事件（SREs）风险、保障系统治疗连续性方面发挥关键作用。在此背景下，深入解析骨微环境中可能存在的旁路破骨调控机制，对于优化骨转移的全程管理策略具有重要临床意义。
龚畅教授团队发表于J Clin Invest的研究，其创新性在于从肿瘤细胞与骨微环境交互作用的视角，揭示了ER+乳腺癌骨转移中存在一条RANKL非依赖性的破骨激活通路。该机制为部分患者在RANKL抑制治疗下仍出现骨病灶进展提供了新的机制解释，同时提示骨转移的干预不能仅聚焦于肿瘤细胞本身，而应综合考虑破骨细胞活化状态、骨髓微环境构成，以及肿瘤来源囊泡与非编码RNA所构成的复杂调控网络。
从临床转化角度而言，该研究提示未来在规范骨保护治疗的基础上，有必要进一步探索基于机制的亚型分层及联合干预策略。对于骨病灶进展风险较高、对现有骨靶向治疗反应欠佳或伴特殊微环境特征的患者，若能将液体活检、循环生物标志物及骨代谢指标纳入动态评估体系，有望更早识别高风险人群，并指导个体化治疗决策的优化。
此外，骨微环境稳态的维持及其对全身抗肿瘤治疗反应的潜在免疫协同作用，是未来值得关注的重要方向。随着免疫治疗、抗体药物偶联物（ADC）及靶向治疗的不断发展，乳腺癌骨转移的管理目标应从单纯降低骨事件发生率，逐步拓展为维护骨微环境稳态、保障系统治疗连续性以及提升患者长期生存获益的综合策略。
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师
一期临床试验病房执行主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院 临床研究中心主任
复旦大学教授、博导/博后导
上海市领军人才（东方英才领军计划）
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会常委
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
2025年复旦大学医学院十佳医务工作者
2023 十大医学先锋专家
2023“人民好医生”杰出贡献奖
2025青囊-黛青卓越奖
《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文100余篇（Lancet Oncol、J Clin Oncol、Ann Oncol x2、JAMA Oncol、Nat Commun x2、Cell Rep Med、Clin Cancer Res x2、J Hematol Oncol、STTT x2、ACS Nano等）
[1] Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176.
[2] Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res. 2006;12(20 Pt 2):6243s-6249s.
[3] Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593.
[4] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-5139.
[5] Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of three pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer. 2012;48(16):3082-3092.
[6] Van Poznak C, Somerfield MR, Barlow WE, et al. Role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer: an American Society of Clinical Oncology-Cancer Care Ontario focused guideline update. J Clin Oncol. 2017;35(35):3978-3986.
[7] Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43(6):1093-1107.e9.
[8] Lin Q, Luo J, Duan Z, et al. Targeting RANKL-independent osteoclastogenesis overcomes denosumab resistance in models of ER+ breast cancer bone metastasis. J Clin Invest. 2026;136(10):e199285.
[9] Drew AE, Moradei O, Jacques SL, et al. Identification of a CARM1 inhibitor with potent in vitro and in vivo activity in preclinical models of multiple myeloma. Sci Rep. 2017;7(1):17993.
[10] Chen LL. The biogenesis and emerging roles of circular RNAs. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016;17(4):205-211.
[11] Li Y, Zheng Q, Bao C, et al. Circular RNA is enriched and stable in exosomes: a promising biomarker for cancer diagnosis. Cell Res. 2015;25(8):981-984.
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