在乳腺癌治疗领域，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（双靶方案）已成为HER2阳性乳腺癌新辅助、辅助及晚期一线治疗的国际金标准。然而，长期以来，如何在确保药物与原研药具有高度临床等效性的前提下，进一步提升优质创新生物药的可及性，并代表“中国制造”参与全球医药市场竞争，一直是行业关注的焦点。
作为继“中国籍”国际品质曲妥珠单抗之后，抗HER2领域的又一重磅产品，HLX11（帕妥珠单抗生物类似药）的上市不仅标志着首个“中国籍”国际品质双靶组合方案的正式成型，更因其在研发之初便对标中、美、欧多重法规标准，成为了国产大分子药物践行国际品质的行业标杆。
基于此，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授、贵州医科大学附属医院刘蜀教授，旨在通过深度对话，剖析HLX11如何通过全球化研发视野打磨国际品质，探讨“中国籍”国际品质双靶方案在优化临床路径、减轻患者负担方面的现实意义，并共同展望国产优质生物药在国际舞台上出海破浪的新机遇。
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国健康管理协会乳腺健康管理分会副会长
浙江省抗癌协会癌症康复委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺临床试验委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤委员会候任主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
医学美容主诊医生，国家级二级心理咨询师
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺专业委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌（CBCS）专业委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组 委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 委员
中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟（YBCSG ） 副主任委员
贵州省普外科质控中心乳腺外科学组组长
贵州省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
JCO中文版、中华乳腺疾病杂志、中国普外科杂志编委
Q1：HLX11在研发过程中遵循了中、美、欧多重法规要求，这种高标准对保证生物类似药与原研药的高度相似性有何技术挑战？
傅佩芬教授：作为一名乳腺癌专家，我深知生物单抗药物的复杂性。它们不是像阿司匹林那样的简单化学分子，而是由活细胞生产的、分子量巨大的蛋白质。HLX11在研发中能够同时遵循NMPA、FDA和EMA的法规要求，这在技术层面上是一场极限挑战。这种三重高标准对保证其与原研帕妥珠单抗高度相似性的技术挑战，主要体现在以下三个核心领域：
首先是微观结构的“超高精度”逆向工程。帕妥珠单抗具有极其复杂的糖基化修饰，这些微小的糖链结构直接影响药物的免疫原性和半衰期。遵循多国标准意味着HLX11必须通过成百上千项的物理化学特性比对。为了确保HLX11的指纹图谱与原研药在不同批次间都能高度重合，研发团队需要在细胞株筛选和培养工艺上进行数万次的优化，这种对微观结构一致性的极致追求，是保证临床疗效等效的根本。
其次是全球三源原研药的头对头等效性跨度。法规要求生物类似药必须证明其与参照药的相似性。通常企业只对标一个来源。HLX11选择了更难的路径——同时对标美国、欧盟和中国三个来源的原研药。不同地区来源的原研药在生产批次和细微特性上可能存在微弱差异。HLX11需要在一个极其窄小的等效区间内，同时证明自己与这三者都高度相似。这要求生产工艺具有极高的鲁棒性（Robustness），确保每一瓶HLX11的生物活性和安全性都始终如一。
最后一点是临床免疫原性的深度验证。国际法规对生物类似药的免疫原性有着严格的界定。研发过程中必须开发极为灵敏的检测方法，以证明HLX11不会比原研药产生更多的免疫反应。在乳腺癌的长周期治疗中，免疫原性直接关系到药物是否会产生耐药或过敏。HLX11攻克了这一技术难关，确保了患者在长期治疗中的安全性和获益的持续性。
Q2：HLX11拥有坚实的临床研究数据，这对于构建医生和患者的临床信任感有何支撑作用？
傅佩芬教授：生物类似药不同于简单的化学仿制药，它复杂的生物活性要求其必须通过极其严苛的临床验证，才能赢得临床医生和患者的信任。在HLX11的Ⅲ期临床研究中，我们采用的是最严格的头对头原研对照。研究结果显示，HLX11组独立评审委员会（BICR）评估的总病理完全缓解（tpCR）率为46.3%，原研药组为45.8%，两组差异极小。在等效性验证方面，两组间tpCR率相对风险（RR）为1.01，风险差（RD）为0.47%，两项指标均落在预设等效性边界内（RR：0.79~1.26；RD：-13%~13%），明确证实疗效等效。在乳腺肿瘤病理完全缓解率（bpCR）、客观缓解率（ORR）等次要终点方面，两组的表现也完全一致。对于医生来说，pCR是乳腺癌新辅助治疗中最核心的近期疗效指标。这种镜像级的数据表现有力地告诉我们，选择HLX11意味着疗效的零损耗。当医生能够有底气地告诉患者国产药的疗效完全一样时，患者因便宜而产生的质量顾虑会瞬间消失，建立起治疗的第一道信任。
需要指出的是，HLX11的研发数据不仅提交给中国NMPA，更获得了美国FDA的批准，并得到了欧洲EMA的积极意见。这种国际公认的高标准数据，不仅让医生在制定全球一致的规范化方案时更有信心，也极大提升了患者的心理尊严和品牌认同感。
乳腺癌的双靶治疗通常持续一年甚至更久，心脏安全性和长期不良反应是医患共同的痛点。HLX11的临床数据详细披露了其安全性谱系，在Ⅲ期研究中，我们观察到HLX11组的不良事件谱和原研药组高度相似，未发现具有临床意义的差异，其安全性可控可耐受。同时，两组的药代动力学参数、免疫原性风险也无显著差异。信任感不仅建立在有效上，更建立在安全上。HLX11详实的安全性证据，让医生敢于在长达一年的辅助治疗中，或者在体弱、有基础病的老年患者身上放心使用。这种可预见、可管控的安全边界，是维系医患信任、确保患者不中途停药的基石。
Q3：您如何定义真正的国际品质生物药？
傅佩芬教授：我认为在当前的生物医药时代，国际品质绝不是一个虚泛的口号，而是一套可以被量化、被验证、且能跨越国界的严苛标准。在我看来，真正的国际品质生物药必须具备以下三个维度的硬核心定义：
首先是监管标准的全球通性。真正的国际品质，首先体现在研发之初就具备全球视野的合规性。它不应只满足于单一国家的准入，而是要在研发流程、质量控制和生产规范上，同时满足全球主流监管机构的要求。以HLX11为例，它能获得FDA的批准并得到EMA的积极意见，说明其背后的CMC（化学、制造和控制）体系已经达到了世界一流水平。这种能通过全球最严苛审查的药，才是医生敢于在国际学术舞台上公开推荐的硬通货。
其次是证据链条的无损等效，要经得起头对头的考验。生物类似药的灵魂在于与原研药的高度相似性。国际品质意味着在分子水平上，其糖基化修饰、生物活性与原研药实现“指纹级”匹配；在临床水平上，通过严谨的随机、双盲、头对头研究，证明其疗效与安全性与原研药呈现镜像对称。我们在看HLX11的数据时，发现它在核心终点上与原研药几乎没有偏差。这种数据上的诚实与扎实，是国际学术界对高品质药物最根本的定义——它能确保患者无论在哪里，接受的都是同等含金量的治疗。
最后一点是生产体系的极限稳定性，要守得住全生命周期的质量。生物药是由活细胞生产的，微小的环境变化都可能导致质量波动。真正的国际品质体现在其生产工艺的鲁棒性，即无论生产多少个批次，其药物浓度、纯度和安全性特征都能始终如一。对于乳腺癌患者的一年双靶治疗，我们最怕的是批次差异。像HLX11这样通过了欧盟GMP认证的药物，意味着其生产线具备了全自动化的实时监控能力，将人为误差降至最低。这种全时段、全流程的质量受控，是构建医生临床信任的底线。
Q4：近年来国产药物“License-out”和自主出海蔚然成风，您认为国产单抗药物要走向国际市场，必须具备哪些核心竞争力？
刘蜀教授：国产单抗药物要成功实现出海并在国际主流市场站稳脚跟，绝不仅仅靠价格优势，而是需要构建以品质-证据-体系为核心的综合竞争力。具体来看：
核心的立足点，是必须具备国际公认的品质硬实力。国际市场对生物类似药的审评极其严苛。国产药物要出海，其药学研究必须达到与原研药在分子结构、生物活性及杂质谱上的高度一致。HLX11的研发从一开始就对标国际品质，这种在生产工艺上的高保真度和批次间稳定性，是进入国际市场的通行证。
有了品质基础，接下来就要靠严谨且前瞻的全球多中心临床证据链来说话。HLX11的Ⅲ期研究采用了国际接轨的等效性设计。国产单抗要走向世界，必须像HLX11一样，通过高质量、透明的临床数据证明其在不同人种、不同地域患者中的疗效一致性和安全性可靠性。这种基于全球视野的循证医学证据，是赢得国际同行认可的基石。
而从战略纵深来看，差异化布局与全产业链的整合能力则决定了我们能走多远。在红海竞争中，单纯的追随很难突围，必须有独特的战略眼光。国产单抗出海的一大优势是组合拳策略。比如HLX11与其同门的曲妥珠单抗联合，作为一套完整的中国方案输出，这比单支药物出海更具竞争力。此外，通过技术优化实现成本优势，让国际品质的药物在全球范围内更具经济学吸引力，这是破解国际市场医疗支出负担的关键。
Q5：HLX11已获得美国FDA批准，且已在多个国家进行申报，这种“全球同步”的模式为中国制药企业提供了怎样的参考模板？
刘蜀教授：HLX11这种全球同步的模式为整个中国制药行业走向国际舞台提供了一个极为宝贵的出海模板。以往国产药往往先走国内申请，再考虑出海。但HLX11走的是多位一体的路线：在设计阶段就同时参考NMPA、FDA、EMA的技术指导原则。这种设计直接打破了地域监管壁垒，缩短了全球上市的时间差。
此外，HLX11采用的自主研发 + 全球领军伙伴模式也非常值得借鉴。通过将欧美市场的商业化权益授予以全球化运营见长的合作伙伴，企业可以更专注于药物研发与生产质量，利用合作伙伴成熟的销售渠道和医保谈判经验，迅速打开国际市场，实现轻装出海。
生物类似药的出海最难关不在于疗效，而在于生产的一致性和稳定性。HLX11通过了欧盟的GMP现场检查，这说明中国企业的生产管线已完全跨越了国际门槛。这启示我们，核心竞争力不仅在实验室，更在工厂。只有建立一套通过全球主流监管机构认证的质量体系，才能支撑起全球申报的野心。当然，所有模式的成功最终都要回落到临床证据上。HLX11的Ⅲ期临床研究不仅数据扎实，且其在特定人群中的设计非常精准。这提示我们，在申报国际市场时，必须用高标准的随机双盲控制研究说话。这种对科学证据的敬畏和追求，是获得国际同行及监管机构认可的唯一敲门砖。
Q6：国产优质生物类似药对提升中国临床专家在国际学术规则制定中的话语权有何意义？
刘蜀教授：最直观的改变，是我们正从数据的跟随者转变为证据的创造者。过去，中国专家在制定乳腺癌诊疗指南时，往往只能引用欧美国家的研究数据。由于种族差异和医疗背景的不同，这些数据在应用时难免存在水土不服。HLX11在研发过程中开展了严谨的全球多中心Ⅲ期临床研究，产生了大量基于中国及全球人群的高质量数据。这些自主产生的循证医学证据，让中国专家能够拿着中国证据在国际学术会议上发声。我们不再只是转述他人的结论，而是成为了全球乳腺癌标准治疗数据的重要贡献者。
这种底气也让我们能够深度参与并完善生物类似药的国际评价标准。生物类似药的等效性评价、免疫原性监测以及可互换性的认定，是当前全球肿瘤学界的前沿话题。HLX11是少数几个能够同时获得FDA、EMA和NMPA认可，并在全球范围内同步申报的药物。中国专家通过参与HLX11这种高标准的临床设计和审评过程，积累了丰富的实战经验。这些经验使我们有资格参与国际生物类似药临床研究规范的讨论与修订，将中国实践上升为国际共识，在学术规则的顶层设计中加入中国声音。
更重要的是，通过推动全球诊疗的均质化，我们正在向世界输出“中国方案”。国际学术话语权不仅体现在高精尖技术的突破，更体现在对全球医疗公平性的贡献。HLX11的上市大幅降低了妥妥双靶这一金标准方案的经济门槛。中国专家通过对HLX11的临床应用，总结出一套既符合国际金标准、又具备优异成本效益比的全过程管理模式。这种模式对于广大发展中国家乃至发达国家的医保控费具有极强的参考价值。当我们开始向全球输出这种高品质、高可及性的方案时，中国专家就在事实上成为了全球肿瘤防治规则的引领者之一。
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