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李娟教授：六年随访数据证实泽布替尼在RR CLLSLL中的持续获益与稳定安全性——ALPINE研究LTE1长期分析解读

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗模式发生根本性转变，已然成为 R/R 患者的标准治疗手段。新一代高选择性泽布替尼靶点特异性与抑制活性进一步提升，在Ⅲ期ALPINE研究中已证实其在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面相较于一代BTK抑制剂具有统计学及临床优效性，且安全性更佳[1]。为进一步验证其长期疗效与安全性，ALPINE研究后续开展了长期延伸研究LTE1（NCT04170283）。近期，LTE1研究公布了最新数据，长达6年的随访结果进一步证实了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中持续的临床获益[2]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对研究进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

六年长期随访数据：泽布替尼疗效持续深化，安全性保持稳定

LTE1 是依托 ALPINE 开展的延申研究，受试者来源于主试验两大治疗队列，只有满足条件、并且自愿参加后续研究的受试者才可进入本延伸项目。分配至泽布替尼组的患者可继续接受泽布替尼治疗（维持ALPINE研究中的最终剂量），或仅接受生存随访。本次探索性事后分析选取ALPINE研究中泽布替尼治疗组的327例患者，融合ALPINE研究及LTE1研究中的长期观察数据，全面评估泽布替尼的远期治疗获益、缓解深度以及安全性表现。

研究中，疗效评估每6个月进行一次，研究者可根据临床常规进行再分期扫描，疾病进展需经确认；安全性评估每3个月进行一次，治疗相关不良事件（TEAEs）依据NCI-CTCAE v5.0标准分级。主要疗效终点为PFS，次要疗效终点包括完全缓解（CR）/伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率、总生存期（OS）等，安全性终点涵盖各类不良事件的发生率、严重程度及持续时间。

基线特征：覆盖高危人群，临床代表性良好

ALPINE研究泽布替尼治疗组共纳入327例患者，其中324例接受治疗，中位年龄67.0岁（范围35~90岁），既往治疗中位线数为1线（平均1.7线，范围1~6线），13.8%的患者伴有17p缺失（del(17p)）这一高危遗传学异常。整体基线特征与临床中R/R CLL/SLL患者的真实情况高度契合，涵盖不同年龄、治疗史及高危因素人群，为研究结果的临床外推提供了可靠依据。

疗效：六年随访中位PFS达52.5个月，高危人群亦显著获益

截至2025年4月1日，患者自ALPINE研究随机化起的中位随访时间（ALPINE+LTE1）达54.2个月（范围0.1~73.5个月），最长随访时间达73.5个月（近6年）。长期随访数据显示，泽布替尼疗效持续稳定且缓解深度不断提升。

全人群中位PFS达52.5个月，60个月PFS率为47.3%（经COVID-19相关死亡调整后为50.4%），提示超过半数患者可实现5年以上无进展生存，疗效持久性显著。对于存在del(17p)高危因素的患者，中位PFS仍达49.9个月，60个月PFS率为38.2%（调整后为40.5%），与全人群疗效相近，挑战了del(17p)患者预后不佳的传统认知，为高危R/R CLL/SLL患者带来了长期生存希望。

缓解深度持续提升是本次长期随访的另一重要发现。CR/CRi率由ALPINE研究结束时的11.6%进一步上升至12.8%（95%CI：9.4~17.0）。其中4例既往评估为部分缓解（PR）的患者在进入LTE1研究后成功达到CR/CRi（3例CR，1例CRi），提示随着治疗时间的延长，部分患者可实现从部分缓解至完全缓解的进阶，进一步证实了泽布替尼的深度抗肿瘤活性。

安全性：长期治疗毒性谱稳定，未见新发安全性信号

泽布替尼的长期安全性特征与既往报道一致，未见新发安全性信号，耐受性良好。324例患者的中位治疗暴露时间为52.5个月（范围0.39~73.4个月），其中79.9%（259例）的患者治疗时长≥24个月，del(17p)人群的中位治疗暴露时间为40.7个月（范围0.39~73.4个月），长期治疗依从性较高。

不良事件方面，60.2%（195例）的患者发生严重不良事件（SAEs），79%（259例）出现≥3级AE，治疗相关≥3级AE发生率为42.3%（137例），20.4%的患者因AE停药。致命性TEAEs发生率为14.5%，最常见的死亡原因为感染（9%），与CLL/SLL患者免疫功能低下的疾病背景相关。值得注意的是，del(17p)人群的安全性特征与全人群一致，未出现额外安全风险；随着随访时间延长，各类特殊关注AE的发生率保持稳定，未见累积性毒性增加趋势，证实泽布替尼长期治疗的安全性可控。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授：CLL/SLL作为一种惰性淋巴瘤，其治疗目标已从“短期疾病控制”转向“长期生存获益与生活质量保障”。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，对BTK靶点高效不可逆抑制的同时显著降低脱靶效应，从结构层面保障了长期用药的疗效与安全。

ALPINE研究LTE1的6年长期随访数据，夯实了泽布替尼在 R/R CLL/SLL 中的循证证据。患者中位 PFS 达到 52.5 个月，60 个月 PFS 率接近 50%；即便是 del (17p) 高危人群，中位 PFS 也可达近 50 个月，弱化了该高危突变对预后的负面影响，给这部分难治群体带来新的治疗机遇。此外，CR/CRi率随治疗时间延长持续提升，提示泽布替尼长期治疗有望进一步加深缓解程度，为患者带来更优的生存获益。

安全性方面，泽布替尼长期治疗的毒性谱稳定可控，未见新发安全性信号，≥3级治疗相关AE发生率仅为42.3%，停药率为20.4%。相较于一代BTK抑制剂，其心血管毒性、出血等脱靶效应相关AE发生率更低，长期治疗的耐受性更优。这一优势对于需要长期甚至终身治疗的CLL/SLL患者尤为重要，可在保障疗效的同时，最大限度减少治疗相关毒性对生活质量的影响，提升治疗依从性，为长期疾病控制提供保障。

从临床实践角度出发，该研究的长期随访数据为R/R CLL/SLL的治疗提供了重要启示：其一，泽布替尼可作为R/R CLL/SLL患者（包括del(17p)等高危人群）的优选治疗，其长期疗效与安全性优势显著，可为患者带来持续生存获益；其二，对于接受泽布替尼治疗后达到PR的患者，无需急于调整方案，长期维持治疗有望进一步提升缓解深度，实现CR/CRi；其三，在长期治疗过程中应加强感染预防与监测，尤其是对于免疫功能低下的患者，及时干预感染相关不良事件，有助于降低致命性AE的发生风险。

综上所述，ALPINE研究LTE1长达6年的长期随访数据，充分证实泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中具有“疗效持久、缓解深化、安全性可控”的三大优势，为其作为R/R CLL/SLL标准治疗方案的地位提供了坚实的长期循证依据。随着临床应用的不断深入，泽布替尼有望进一步重塑R/R CLL/SLL的治疗格局，为更多患者带来长期生存希望，推动CLL/SLL治疗迈向“精准化、长效化、低毒化”的新阶段。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Constantine Tam, Andrzej Mital, Robert Weinkove, et al. Long-term results of patients receiving zanubrutinib in the phase 3 ALPINE study confirm sustained benefit of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): Up to 6 years of follow-up with the long-term extension (LTE1). Blood 2025; 146 (Supplement 1): 2123.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex