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胃癌免疫治疗综述

2015年06月17日

胃癌是以其高发病率、高致死率为特点，是影响全世界，尤其是东亚人的寿命的一大恶性肿瘤，其近年间鲜有临床进展，大多研究都以阴性结果告终。免疫治疗已在肿瘤治疗领域中崭露头角，本文将在胃癌的免疫治疗领域中做一综述。

过继免疫细胞治疗，已有文献证明免疫细胞在肿瘤中的浸润数量与患者的更好的预后有着密切的关系。接受器官移植的患者，由于服用免疫抑制剂，导致机体内T细胞无法有效激活，大大地增加了肿瘤的发生几率，证明了细胞免疫在肿瘤免疫中的核心地位。尽管截至目前，FDA并未批准任何一项过继细胞治疗应用于胃癌，但随着肿瘤相关研究的深入及免疫细胞技术的进步，过继细胞治疗有望可以成为临床治疗胃癌的选择之一。

细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的培养技术已经非常成熟，在很多种类肿瘤中已有充分报道。有研究者以Survivin肽段激活的CTL来对细胞系及来自胃癌患者的原代细胞进行了杀伤，显示出了一定的应用前景。另有研究者以有丝分裂驱动蛋白（MCAK）的肽段来经抗原递呈细胞刺激CTL，所培养出的CTL以HLA-Ⅰ限制性的方式对MCAK有表达的胃癌及肠癌细胞进行了有效地杀伤。也有研究者分离患者的外周血单个核细胞进行CIK细胞的培养，在体外研究及裸鼠肿瘤模型中，都取得了确定的抑瘤作用。已有多项临床研究证实，CIK细胞输注与化疗联合治疗，可以有效的降低患者血清肿瘤标志物水平，改善患者生存质量及总生存期，显示出了很好的临床应用效果。

树突状细胞，机体对抗肿瘤的最初始阶段就是以树突状细胞为主的抗原递呈细胞识别、内吞、加工及递呈肿瘤抗原给效应性T细胞，树突状细胞在肿瘤免疫中具有非常重要的作用。已有多项研究证实肿瘤中浸润的树突状细胞与患者的五年生存期呈显著相关。有Ⅰ期临床报道，研究者应用Her-2肽段负载的树突状细胞治疗胃癌患者，在9例患者中，有1例患者血清CEA及CA199水平出现下降，另有2例患者的肿瘤出现了50%以上的缩减，且并未见显著不良反应报道。另有Ⅰ期临床报道，研究者应用MAGE-3肽段负载树突状细胞治疗12例进展期消化道肿瘤患者，其中有3例患者的肿瘤出现了缩小，7例患者出现了血清学肿瘤标志物水平的下降，总体显示出了很好的临床应用前景。

免疫节点单克隆抗体治疗，CTLA4及PD1是效应性T细胞无法发挥杀伤作用的免疫节点分子，针对上述二者的单克隆抗体在恶性黑色素瘤中已得到非常优异的临床效果，并已获得FDA的上市批准，其在胃癌中也有一些初步报道：Tremelimumab是完全人源化的CTLA4单克隆抗体，在一项Ⅱ期研究中，有18名患者入组，在体内可以观察到免疫反应的患者的中位生存期为17.1个月，而无反应者生存期仅为4.7个月，并且有一位患者在接受治疗32.7个月后，仍然存活，初步显示出了CTLA4单抗在胃癌中的潜力。而KEYNOTE-012研究则观察了Pembrolizumab这一PD1单克隆抗体治疗胃癌的初步效果，总有效率为30.8%，有41%的患者的肿瘤得以缩小，半年生存率为69%，获益人群比例得以进一步提升。

胃癌是一大类异质性非常强的肿瘤，传统化学、靶向药物进展十分有限，而近期的免疫治疗相关进展已初见曙光，可以期待免疫治疗在胃癌中取得更加的治疗效果。