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黄宇贤教授：双靶协同开启初治CLL/SLL无化疗新时代，高uMRD率铸就深度缓解

04月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）作为常见的惰性B细胞恶性肿瘤，传统化疗免疫方案虽能控制疾病进展，但毒性累积导致老年及合并基础疾病患者耐受性差，且难以实现深度缓解，复发风险居高不下。近年来，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为核心的靶向联合方案，凭借精准高效、低毒可控的优势，推动CLL/SLL治疗迈入无化疗时代。新一代BCL-2抑制剂索托克拉具有更高的靶点选择性，无药物蓄积风险，与新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼联合，可实现“信号通路阻断+凋亡诱导”的双重协同效应。近期，BGB-11417-101研究公布了索托克拉联合泽布替尼用于初治CLL/SLL的更新数据，展现出优异的微小残留病（MRD）清除能力与良好耐受性^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，以期为初治CLL/SLL的临床实践提供参考。

BGB-11417-101研究设计：双靶联合无化疗，聚焦深度缓解与安全性

BGB-11417-101研究是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，核心目标是评估索托克拉联合泽布替尼用于初治CLL/SLL患者的疗效、安全性及最佳给药剂量，重点探索该双靶无化疗方案的MRD清除效果，为临床提供更优的一线治疗选择。

研究纳入经组织学确诊的初治CLL/SLL患者，无明确治疗禁忌，采用索托克拉联合泽布替尼的全靶向无化疗方案。给药策略兼顾疗效与安全性：泽布替尼160mg每日两次口服，自治疗起始持续给药；索托克拉采用剂量递增方式启动治疗，逐步升至目标剂量后维持口服。

研究主要终点为安全性与耐受性，确定最大耐受剂量及Ⅱ期推荐剂量；次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR/CRi）率、MRD阴性率（uMRD率）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）；探索性终点为不同剂量组的疗效差异、MRD阴性状态与长期生存的相关性，以及高危亚组（如del(17p)/TP53突变、IGHV未突变）的治疗应答。研究在治疗期间动态监测外周血及骨髓MRD状态（灵敏度1×10⁻⁶），评估治疗深度，为后续治疗决策提供依据。

疗效层面：uMRD率表现卓越，深度缓解覆盖高危人群

更新数据显示，索托克拉联合泽布替尼的双靶方案在初治CLL/SLL患者中展现出强效抗肿瘤活性与出色的MRD清除能力。全人群外周血uMRD率达到高水平，骨髓uMRD率同步显著提升，优于传统化疗免疫方案及部分单靶治疗的MRD清除效果，证实该双靶联合方案能有效清除微小残留病灶，为患者实现长期无进展生存甚至无治疗缓解奠定基础。

在疗效响应方面，全人群ORR高达95%以上，CR/CRi率较单药靶向治疗显著提升。即使是携带del(17p)/TP53突变、IGHV未突变等高危亚组患者，也能实现较高的uMRD率与缓解率，为高危CLL/SLL患者实现深度缓解提供了新的可能。同时，随着治疗周期延长，缓解深度持续加深，uMRD阳性患者逐步转为阴性，进一步验证了双靶方案的持久抗肿瘤效应。MRD阴性状态作为CLL/SLL患者长期生存的核心预测指标，为患者的远期获益提供了重要保障。

安全性层面：毒性谱清晰可控，耐受性适配初治全人群

安全性分析结果显示，该双靶联合方案整体耐受性良好，未出现非预期不良事件。治疗相关不良事件的类型与发生率与各药物已知毒性特征一致，无治疗相关死亡发生，充分契合初治CLL/SLL患者尤其是老年、合并基础疾病人群的治疗需求。

治疗相关不良事件以轻中度血液学毒性及胃肠道毒性为主，包括中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、恶心等。≥3级不良事件发生率低，经对症支持治疗、短暂剂量调整后均可快速缓解，无严重骨髓抑制或不可逆器官损伤发生。值得关注的是，方案未出现明显的心血管毒性，房颤/房扑等BTK抑制剂常见不良事件发生率极低，也未观察到肿瘤溶解综合征的发生。索托克拉无药物蓄积的药代动力学优势，进一步降低了长期治疗的毒性风险。即使是高龄、体能状态较差的患者，也能良好耐受全程治疗，充分体现了双靶无化疗方案的低毒高效优势。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：CLL/SLL的治疗已全面进入“精准靶向+深度缓解”的无化疗时代，一线治疗的核心目标已从单纯疾病控制升级为深度清除病灶、长期无治疗缓解、安全耐受的个体化管理模式。传统化疗免疫方案因疗效有限、毒性较大，已无法满足临床需求。基于发病机制的双靶联合方案，成为突破治疗瓶颈的关键方向。

BGB-11417-101研究的更新数据具有重要临床意义。其展现的高比例uMRD率，证实该双靶方案能有效清除初治CLL/SLL患者体内的微小残留病灶。MRD阴性状态直接关联患者的长期无进展生存。尤为重要的是，该方案在del(17p)/TP53突变、IGHV未突变等高危亚组中同样展现出优异的uMRD清除效果，为这类难治性人群提供了全新的一线无化疗选择。

从安全性角度来看，该联合方案的毒性谱清晰可控，以轻中度不良事件为主，重度不良事件发生率低，且无严重心血管毒性、TLS等危及生命的不良事件。这一优势对于CLL/SLL患者至关重要。CLL/SLL患者以老年为主，多合并高血压、糖尿病等基础疾病，对治疗毒性的耐受度较低。该方案的低毒特性不仅有助于患者完成全程治疗、充分发挥疗效优势，也显著提升了患者的治疗依从性与生活质量，初步实现了高效低毒的治疗目标。

总体而言，BGB-11417-101研究的更新数据证实，索托克拉联合泽布替尼的双靶无化疗方案在初治CLL/SLL患者中展现出显著优势，为初治CLL/SLL提供了全新的一线优选方案。该方案为CLL/SLL的“双靶协同、深度清除、无治疗缓解”治疗策略提供了新的循证支持，为更多初治CLL/SLL患者带来生存获益与生活质量的提升。

参考文献

[1]Constantine Tam, Mary Ann Anderson, Masa Lasica, et al. Frontline treatment of sonrotoclax (BGB-11417) and zanubrutinib for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) demonstrates high undetectable minimal residual disease (uMRD) rates with favorable tolerability: Updated data from BGB-11417-101, an ongoing phase 1/1b study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3891.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex