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薛宏伟教授：泽布替尼为其他BTK抑制剂不耐受的B细胞恶性肿瘤患者提供安全有效选择

03月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞恶性肿瘤涵盖慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）及边缘区淋巴瘤（MZL）等多种亚型。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为该类疾病的核心治疗手段之一。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过结构优化增强了对BTK靶点的结合效力与生物利用度，同时减少脱靶效应，从而在机制上为提升疗效与耐受性提供了可能。

在B细胞恶性肿瘤的长期管理中，BTK抑制剂的停药原因大致归入两类，而这两类情形在临床含义上几乎相反。因疾病进展停药，说明肿瘤已从对该信号轴的依赖中脱身，沿用原有作用方式难以重新建立控制，此时需要解决的是疗效问题。因不耐受停药则完全不同：药物在被迫中止的那一刻通常仍在发挥抑制作用，肿瘤对通路的依赖关系并未改变，真正难以为继的是患者承受毒性的能力，中断所损失的是本可继续获得的疾病控制。把两者笼统称作治疗失败，容易导致处理方向的偏差——前者需要重新斟酌作用机制的选择，后者要回答的却是能否在保留同一作用方式的前提下把限制治疗的那部分毒性去掉。这也正是不耐受人群换药时的双重目标：既不放弃已经建立的疾病控制，又要让患者能够长期把药服下去。该研究在入组时排除既往接受BTK抑制剂后出现疾病进展者，正是为了让人群面对的问题保持单一。

正在开展的Ⅱ期BGB-3111-215研究（NCT04116437）前期数据显示，泽布替尼在其他BTK抑制剂不耐受的患者中表现出良好耐受性。近期，该研究中针对除泽布替尼以外的BTK抑制剂不耐受患者队列（队列2）的更新数据公布，进一步支持了泽布替尼在该人群中的治疗潜力[1]。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对此研究结果进行解读与评述，主要内容如下。

聚焦其他BTK抑制剂不耐受人群，泽布替尼治疗获益明确且耐受性良好

该研究为一项前瞻性、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验，入组对象为符合方案定义的除泽布替尼以外的其他BTK抑制剂不耐受且经组织学确诊的B细胞恶性肿瘤患者，疾病亚型包括CLL/SLL、WM、MCL及MZL。研究排除既往接受BTK抑制剂治疗后疾病进展的患者。入组患者接受泽布替尼治疗，给药方案为160 mg每日两次或320 mg每日一次口服。主要研究终点包括安全性、疗效（如客观缓解率与疾病控制率），以及其他BTK抑制剂相关不耐受事件的复发情况。

截至2024年5月1日，该队列共纳入35例除泽布替尼以外的其他BTK抑制剂不耐受患者，包括CLL/SLL 27例、WM 4例、MCL 2例、MZL 2例。患者基线特征分析结果显示，中位年龄71岁（范围51~87岁）；既往中位治疗线数为2线（范围1~6线）。其他BTK抑制剂的中位累积治疗时长为5.7个月（范围0.2~68.6个月）。

患者接受泽布替尼治疗的中位时长为14.8个月（范围0.1~43.8个月）；中位随访时间为18.9个月（范围0.1~43.8个月）。

治疗持续情况方面，在35例患者中，11例中断泽布替尼治疗，原因包括不良事件（5例）、医师决策（3例）、疾病进展（2例）及患者自行退出（1例）；其余24例患者仍在持续治疗。

不耐受事件复发方面，这些患者既往共报告48例次其他BTK抑制剂相关不耐受事件，最常见为关节痛（7例次）、肌痛（6例次）、头痛（5例次）、皮疹（4例次），以及腹泻、乏力、出血（各3例次）。

在泽布替尼治疗期间，有33例次（69%）既往不耐受事件未复发，涉及23例（66%）患者未出现任何事件复发。15例次（31%）事件出现复发，未观察到不耐受事件严重程度升高。仅3例患者因不耐受事件复发停药，其复发事件（肌痛、皮疹、腹泻）严重程度均与既往相同。

在4例既往同时对多种除泽布替尼以外的其他BTK抑制剂不耐受的患者中，2例患者（既往事件为房颤、出血）未出现事件复发；另2例患者（既往分别为3级/2级腹泻、2级肢体疼痛）的不耐受事件复发，但严重程度均降至1级。

疗效分析显示，在32例可评估疗效的患者中，泽布替尼治疗的疾病控制率为93.8%。其中，17例（53.1%）患者达到优于既往治疗的应答，13例（40.6%）患者疾病稳定。

综上所述，泽布替尼在其他BTK抑制剂不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中耐受性良好，可有效控制疾病，且多数患者既往不耐受事件未复发。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

在B细胞恶性肿瘤治疗中，前代BTK抑制剂虽通过提高靶点选择性在一定程度上降低了某些脱靶相关AE风险，但仍有显著比例患者因不耐受停药，其后续治疗选择有限，临床需求突出。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借其独特的分子结构设计，实现对BTK靶点的高亲和力与高特异性结合，从机制上有利于减少脱靶相关不良事件，为既往对其他BTK抑制剂不耐受的患者提供了可行的治疗路径。

同类药物之间的转换之所以能够成立，关键在于把不良事件按来源拆开来看。一部分事件源自靶点被抑制这一动作本身，例如B细胞长期被清除后体液免疫功能减退所带来的感染易感性，只要治疗仍以同一靶点为目标，这类问题不会因更换品种而消失，能够改变的至多是程度。另一部分事件则来自药物在治疗浓度下顺带占据的其他激酶，这部分与分子结构、达到有效抑制所需的暴露水平以及组织分布特点有关，不同品种之间存在差别——换药之所以可能奏效，依靠的正是这一部分差异。理解了这层区分，就不难解释该研究呈现的结果形态：既往48例次事件中有33例次（69%）换用泽布替尼后未再出现，仍有15例次复发，只是严重程度没有升级。这既不是把风险清零，也不是简单重复，而是风险权重的重新分配。若把任何一次复发都视作策略失败，会低估这一路径的价值；期待既往事件全部消失，也不符合药理学上的合理预期。

该次BGB-3111-215研究队列2的更新数据，进一步证实了泽布替尼的临床价值。疗效方面，泽布替尼在其他BTK抑制剂不耐受患者中疾病控制率达93.8%，超过半数患者获得优于既往的应答，表明其具备持续且有效的抗肿瘤活性。这提示，对于除泽布替尼以外的其他BTK抑制剂不耐受患者，换用泽布替尼可继续实现疾病控制，避免治疗中断导致的进展风险。

在安全性方面，泽布替尼治疗中位时长（14.8个月）显著长于既往其他BTK抑制剂治疗时长（5.7个月），且66%的患者未出现任何既往不耐受事件复发。即使事件复发，亦无严重程度升级，仅3例患者因此停药。值得关注的是，对于既往同时对其他BTK抑制剂不耐受的患者，泽布替尼仍表现出可控的安全性，部分复发事件严重程度较前减轻。这反映了泽布替尼基于高选择性的安全性优势，有助于提升患者长期治疗依从性。

落到操作层面，有几个环节决定转换能否顺利完成。判定不耐受之前需先做归因，确认症状确与药物相关，排除合并用药、感染、原发病活动及其他并发症的影响，因为同一表现由不同原因引起时，处理方向可能完全相反。不耐受并不以达到3级以上为门槛，反复出现的轻中度事件，若持续影响日常功能、需频繁对症处理，或已导致患者自行减量甚至擅自停药，同样构成充分理由；该研究既往报告的事件以关节痛、肌痛、头痛与皮疹居多，多属这一类型。转换时机一般选在急性事件缓解至基线或仅余轻度残留之后，但中断时间不宜过长，以免疾病活动在空窗期回升。换药后的随访值得采用事件级的核对方式：把既往每一次不耐受事件逐条列出，在最初数月定点复核是否复发、程度有无变化，这比笼统统计总体不良事件发生率更能回答换药是否解决了原来的问题。此外，还应向患者说明本次调整出于耐受性考虑而非疗效不足，避免因误解为病情恶化而影响服药依从性。

总体而言，该研究更新数据表明，泽布替尼在其他BTK抑制剂不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中兼具疗效与耐受性，为临床治疗提供了重要选择。未来，随着随访延长与样本量积累，更多长期数据将进一步明确泽布替尼在该人群中的治疗地位，为患者带来更为持久的临床获益。

参考文献

[1]Mazyar Shadman, Ian W. Flinn, Moshe Y. Levy, et al. Zanubrutinib is Well Tolerated and Effective in Acalabrutinib-Intolerant Patients with B-cell Malignancies. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 4632.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex