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张薇教授：近6年随访下的泽布替尼——R/R CLL/SLL疗效维持与耐受性观察

03月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）在血液系统恶性肿瘤中一直属于处理难度较高的一类。既往可用手段有限，缓解往往维持不久；若同时携带del(17p)这类高危遗传学异常，长期生存的改善更为受限。直到布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂进入临床，这一状况才有所改观。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，其分子设计以更集中的靶点作用与更低的脱靶结合为目标，既往研究中其疗效与耐受性表现均优于一代药物。

在此之前，ALPINE这项Ⅲ期试验已经给出结论：与一代BTK抑制剂相比，接受泽布替尼治疗的R/R CLL/SLL患者在无进展生存期（PFS）与客观缓解率（ORR）两项指标上更占优^[1]。该试验收官后，一项长期扩展研究（LTE1）承接了后续观察，把随访窗口一直拉长到6年。日前，两段研究合并后的完整结果正式披露^[2]。就这批数据的临床含义，【肿瘤资讯】特别邀请北京协和医院张薇教授撰文点评，整理如下。

疗效侧读数：随访推进至54.2个月时的PFS与缓解深度

本次报告的数据来自两段相互衔接的观察。前段是随机对照的Ⅲ期试验ALPINE，研究编号为NCT03734016，入选人群为R/R CLL/SLL；后段是编号NCT04170283的长期扩展研究LTE1，原试验中分入泽布替尼组的受试者可自愿转入，或按原剂量继续用药，或仅登记生存状态。分析对象为泽布替尼组的全部327例，两段数据合并后统一评估长期疗效与耐受性。

这批受试者的年龄中位数为67.0岁，最小35岁、最大90岁；进入研究前接受过的治疗线数中位为1线，均值1.7线，个体间从1线到6线不等；携带del(17p)这一高危遗传学改变者占13.8%。总体看，人群覆盖了不同疾病状态与风险层级，具备一定的代表性。

数据截止时间为2025年4月1日。此时两段研究叠加后的随访中位数已达54.2个月，随访最久的个体为73.5个月，接近6年。疗效读数方面，全人群中位PFS落在52.5个月；到60个月这一时点，仍无进展者占47.3%，若把COVID-19带来的干扰因素校正掉，这一比例为50.4%。

把视线移到del(17p)亚组，结果并未明显滑落：该亚组的中位PFS是49.9个月，随访到60个月时无进展比例为38.2%，同样做COVID-19校正后为40.5%。这一水平与全人群相差不大，提示该高危标志并未把疗效拉开明显差距，这部分患者同样有可依托的治疗手段。

缓解质量并非停在原地。ALPINE阶段收尾时，达完全缓解伴骨髓未完全恢复（CR/CRi）者的比例是11.6%；再往后观察约12个月，该比例升至12.8%（95% CI 9.4~17.0）。变化来自4位原先判定为部分缓解（PR）的受试者——他们在后续评估中转为CR/CRi，其中3例达CR、1例达CRi。缓解可以随用药时间继续加深，这一点在长期治疗中值得留意。

安全性侧读数：治疗暴露时长与不良事件分布

安全性人群由324例实际用药者构成。用药时长的中位数为52.5个月，个体间从0.39个月到73.4个月不等；用满24个月及以上的占79.9%，这一比例本身就反映出方案在长程使用中的可接受度。45例携带del(17p)者的用药时长中位为40.7个月，走势与整体一致。

不良事件（AE）的分布如下：严重AE见于60.2%的患者，≥3级AE为79%，其中判定与治疗相关的≥3级AE占42.3%。因AE而终止用药的比例是20.4%，处在较低的区间。在治疗中出现的不良事件（TEAE）里，致命性事件见于14.5%的患者，死因中以感染居首，占全部患者的9%。

del(17p)亚组在安全性上没有表现出与整体人群不同的地方，也未见特殊的安全问题。把随访逐年切开来看，各类重点关注不良事件的发生频度基本稳定，没有出现此前未知的信号，长期用药的毒性是可以管理的。

把上述结果放在一起看：随访接近6年，泽布替尼在这组既往治疗过的患者中把疾病控制维持在了较长的时间尺度上，缓解还在继续变深；与此同时，不良事件谱没有随疗程延长而恶化，患者能够承受这样的长期用药。

专家点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
CACA淋巴瘤整合康复专委会副主委
中国老年淋巴瘤学会青年委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
主持和参与多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
主要擅长淋巴瘤的诊断及治疗

张薇教授：靶向药物已经成为R/R CLL/SLL的主要治疗手段，但门诊里真正难以决断的问题并没有随之消失：长期方案该如何在效力与安全之间取舍？del(17p)这类高危人群的结局能否被进一步改善？患者要连续服药很多年，耐受性怎样才算可以接受？作为高选择性的新一代BTK抑制剂，泽布替尼在分子层面的结构优化带来了更集中的靶点作用，这为回答上述问题提供了一种可能的路径。

这次ALPINE与LTE1合计近6年的随访，把泽布替尼的长期证据补齐到了一个较高的等级。疾病控制方面，全人群中位PFS为52.5个月，随访至60个月时的PFS率接近50%，这个量级在R/R CLL/SLL领域并不多见。更值得关注的是del(17p)亚组：中位PFS接近50个月，60个月PFS率仍在38%以上，与全人群没有拉开明显差距，这意味着携带该异常的患者在长期管理上同样有据可依。缓解深度方面，达CR/CRi的患者比例在扩展阶段还在往上走，而缓解得越深，长期生存的基础往往越牢。

耐受性这一侧的信息同样有分量。中位用药时长超过52个月、近80%的患者用满24个月以上，这两个数字本身就说明多数人能够把治疗坚持下去。≥3级AE的总体发生率虽为79%，但真正判为治疗相关的仅42.3%，因AE停药者占20.4%，随访期间也没有冒出新的信号。del(17p)亚组与整体一致，提示这一高危标志不会额外放大毒性。对一个需要长期服用的口服药而言，能不能坚持吃下去，往往和疗效数据一样重要。

就落地而言，这类长期数据对指南更新与日常决策都有参考价值。BTK抑制剂在这一适应证中的推荐位次虽已靠前，但可供参照的长程疗效与安全性证据一直不算充分，某些具体场景下会让医生犹豫。近6年的随访结果既覆盖了一般R/R人群，也把del(17p)患者的表现摆了出来，个体化方案的制定因此多了一份依据。后续如果能积累更多真实世界数据、把联合策略也理清楚，这类药物在长程治疗中的位置还会更清晰。

解读这类长程数据时，有两组容易被混同的时间概念值得分开来看。一是随访时长，指的是从随机化到数据截止之间的观察窗口；二是治疗暴露时长，指患者实际服药的时间。本次报告中两者分别为近6年与超过52个月，差值所对应的，正是那些因疾病进展、不良事件或其他原因提前终止用药、但仍在接受随访的患者。把这两个数字并排放着看，才能判断一条生存曲线的后段究竟建立在多少人的持续用药之上。与之相关的还有删失的处理：随着观察时间延长，仍在风险集合中的患者数逐步减少，曲线尾部由较少的个体支撑，波动随之放大。因此，60个月这一时点的率值虽然直观，其估计精度却不及早期时点，跨研究比较尾部数值时尤其需要留意各自的风险人数。这并不削弱本次结果的价值，只是提示在把"60个月PFS率"当作方案之间的比较尺度使用时，应当同时确认样本随时间的衰减情况。

归结起来，这批跨越6年的随访结果说明：泽布替尼用于R/R CLL/SLL，疗效可以维持得足够久，安全性也能保持在可管理的范围内；对高危患者而言，长期生存不再是遥不可及的目标。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Constantine Tam, Andrzej Mital, Robert Weinkove, et al. Long-term results of patients receiving zanubrutinib in the phase 3 ALPINE study confirm sustained benefit of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): Up to 6 years of follow-up with the long-term extension (LTE1). Blood 2025; 146 (Supplement 1): 2123.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex