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硼替佐米联合Vorinostat为婴儿急性淋巴细胞白血病带来新选择——Ⅰ/Ⅱ期研究证实安全有效且MRD清除率提升

03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种极具治疗挑战性的儿童血液系统恶性肿瘤，特指发病年龄≤1岁的ALL患者。这类患者的白血病细胞生物学特征独特，约70%~80%携带KMT2A基因重排（KMT2Ar），导致疾病进展迅速、对传统化疗响应不佳，预后远差于年长儿童ALL患者。尽管近年来联合化疗和造血干细胞移植（HSCT）技术不断进步，但KMT2Ar阳性婴儿ALL的3年无事件生存（EFS）率仍仅为34%~37%，且HSCT相关的长期并发症和治疗相关死亡率较高，亟需开发更高效、低毒的治疗方案。
前期临床前研究发现，蛋白酶体抑制剂硼替佐米和组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat对KMT2Ar阳性白血病细胞具有显著杀伤活性，为这类高危患者提供了新的治疗方向。近日，发表于The Lancet Haematology杂志的一项多中心单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，首次评估了将硼替佐米和Vorinostat整合到传统化疗骨架方案中，用于新诊断婴儿ALL诱导和再诱导治疗的耐受性与初步疗效，为优化婴儿ALL的治疗策略提供了关键临床证据。

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本研究为多中心单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，于2016年1月至2021年11月在美国和加拿大18家医院开展。入组标准为：年龄≤1岁的新诊断ALL或未分化白血病患者；骨髓原始细胞比例≥25%；可伴或不伴髓外病变；T细胞ALL患者及以淋巴系为主的混合表型急性白血病患者也符合入组条件。研究分为剂量递增阶段和扩展阶段：

剂量递增阶段：评估Vorinostat的三个剂量水平（100、150、180 mg/m²），每日口服一次，于诱导和再诱导治疗的第1-4、8-11、15-18天给药；硼替佐米固定剂量为 0.043 mg/kg，静脉注射，于诱导和再诱导治疗的第1、4、8、11、15、18天给药。
化疗：诱导和再诱导阶段均包含地塞米松（5 mg/m²，每日两次口服，第1-4、8-11、15-18天）、米托蒽醌（8 mg/m²，静脉注射，诱导期第8-9天、再诱导期第1-2天）、培门冬酶（2500 U/m²，静脉注射，诱导期第5天、再诱导期第3和8天）。
后续治疗：包括诱导强化、巩固、再强化和维持治疗，维持治疗持续2年；MRD≥10⁻⁴的患者建议在首次缓解后接受HSCT，再诱导后仍有MRD的患者可考虑CAR-T细胞治疗。

研究主要终点为耐受性，次要终点包括EFS、总生存期（OS）、MRD清除率，并与历史研究进行比较。

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图1. 试验概况患者基线特征

共纳入50例患者，中位年龄171天（IQR 100-276天），男性26例（52%），女性24例（48%）；62%为白人，70%（35例）携带KMT2Ar，其中最常见的融合伴侣基因为AFF1（40%）、MLLT1（20%）和MLLT3（13%）；90%为B系 ALL，2%为T系ALL，8%为混合表型急性白血病；38%的患者诊断时存在中枢神经系统（CNS）受累。中位随访时间为4.9年（IQR 3.6-6.0年）。

安全性与耐受性

剂量递增与DLT：前两个剂量水平未观察到DLT，44例患者进入Vorinostat 180 mg/m²（DL3）扩展阶段。DL3阶段中，4例患者在诱导期出现DLT（1例4级高血压、2例4级呼吸衰竭、1例4级呼吸衰竭合并5级心脏骤停），1例患者在再诱导期出现DLT（4级回肠穿孔继发败血症和呼吸衰竭），DLT发生率为11.4%，未超过预设的10%监测阈值，证实方案耐受性良好。

不良反应：诱导期最常见的3~4级不良反应（发生率≥20%）包括高血压（48%）、感染（44%）、发热性中性粒细胞减少（42%）、厌食（30%）、低钾血症（34%）、低钙血症（34%）和低白蛋白血症（20%）；再诱导期最常见的 3-4 级不良反应为高甘油三酯血症（23%）。

治疗相关死亡：共4例治疗相关死亡，均由感染导致（诱导期1例副流感病毒肺炎、巩固期1例巨细胞病毒感染、维持期1例巨细胞病毒感染和1例烟曲霉菌感染），治疗相关死亡率为8%，与历史研究（9.5%）相当。

疗效结局

DL3阶段患者中，77%（33/43）在诱导治疗第22天达到MRD阴性；KMT2Ar阳性患者的MRD阴性率为69%（20/29），显著高于历史研究的20%~30%；KMT2Ar阴性患者在诱导强化结束后均达到MRD阴性。NGS与流式细胞术检测MRD的一致性中等（rho=0.65，P<0.0001），两种方法检测的KMT2Ar阳性患者MRD阴性率相近。

DL3阶段患者的3年EFS率为59%，3年OS率为73%；19例患者发生事件（复发、死亡或第二肿瘤），3年累积复发率为32%，累积死亡风险为9%。
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图2. DL3阶段患者的3年EFS率和OS率

KMT2Ar阴性患者预后优异，3年EFS率为86%，3年OS率为93%；KMT2Ar阳性患者的3年EFS率为46%，3年OS率为63%，仅10%的患者接受了首次缓解期HSCT。年龄>90天的KMT2Ar阳性患者中，诱导强化结束后MRD阴性者的3年EFS率达86%，而MRD阳性者仅为14%（P=0.0006）；年龄≤90天的KMT2Ar阳性患者预后极差，3年EFS率仅13%，且MRD状态无法预测复发风险。

总结

本项多中心Ⅰ/Ⅱ期研究首次证实，将硼替佐米和Vorinostat整合到传统化疗方案中用于新诊断婴儿ALL的诱导和再诱导治疗，具有良好的耐受性和显著的初步疗效，为这一高危人群提供了新的治疗选择。

总之，本研究为婴儿急性淋巴细胞白血病的治疗提供了重要突破，硼替佐米+ Vorinostat联合化疗方案在保证安全性的前提下，显著提升了MRD清除率和生存获益，尤其为KMT2Ar阳性患者带来了新希望。后续的TINI 2试验将在该方案基础上整合贝林妥欧单抗和MENIN抑制剂，有望进一步改善高危患者的预后，推动婴儿ALL治疗进入精准靶向联合治疗的新时代。

参考文献

Gruber TA, Jeha S, Deyell RJ, et al. Bortezomib and vorinostat in combination with mitoxantrone, dexamethasone, and pegasparaginase during induction and reinduction for infants with acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre single-arm phase 1/2 study. Lancet Haematol. Published online February 12, 2026. doi:10.1016/S2352-3026(25)00357-6

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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