伴NPM1突变急性髓系白血病（AML）患者在欧洲白血病网2022、2024年版指南的危险度分层中均属于预后良好组，但合并FLT3-ITD、DNMT3A突变时提示预后不良。IDH2突变可改善伴NPM1突变，甚至伴FLT3-ITD突变AML患者的预后。除信号通路基因（FLT3-ITD和K/R-RAS）突变外，克隆造血和骨髓增生异常综合征相关基因突变也影响伴NPM1突变AML患者预后。强化疗为伴NPM1突变年轻成年AML患者的标准治疗，bcl-2抑制剂维奈克拉联合去甲基化药物可以延长老年和不适合强化疗患者的生存期。多药联合方案，如维奈克拉联合化疗、FLT3抑制剂联合化疗等，能够显著提升治疗效果。除针对发病时合并的基因突变进行治疗外，微小残留病（MRD）监测亦可有效指导治疗策略的制订，例如在异基因造血干细胞移植前降低MRD水平，有助于改善患者的生存
伴核仁磷酸蛋白基因（NPM1）突变急性髓系白血病（AML）属于伴重现性基因异常的AML，患者中位发病年龄68岁，占成年AML患者的30%~35%。强化疗为伴NPM1突变年轻成年AML患者的标准治疗，bcl-2抑制剂维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物（HMA）可以延长老年和不适合强化疗患者的生存期。欧洲白血病网（ELN）2022年版指南推荐对伴NPM1突变AML患者给予强化疗模式为基础的治疗，此类患者属于预后良好型，而无论等位基因频率（VAF）如何，合并FLT3-ITD突变则划分入中危组。在ELN 2024年版指南中，低强度治疗模式下的危险度分层中伴NPM1突变AML（未合并FLT3-ITD、K/N-RAS和TP53突变）也属于预后良好型。除发病时的基因异常外，治疗反应和早期微小残留病（MRD）评估对于患者的危险度分层也非常重要。预后良好的患者如果治疗后MRD反应不佳则需重新归入中危组，反之亦然。所以，治疗选择除了基于危险度分层外，还需要基于MRD反应。梅奥基因风险模型预测了VEN+HMA治疗新诊断伴NPM1突变AML患者的完全缓解（CR）及血细胞未完全恢复的完全缓解（CRi）率和总生存（OS）。
未合并FLT3-ITD突变的伴NPM1突变低危组AML患者约50%死于疾病进展，临床异质性较强，可能与合并的基因突变有关。伴NPM1突变AML患者合并的基因突变谱较广，主要包括骨髓增生异常综合征（MDS）相关基因突变（ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和ZRSR2）、信号通路基因（FLT3-ITD、K/N-RAS和PTPN11）突变 [ 3 ]和克隆造血（CH）相关基因（DNMT3A、IDH1/2和TET2等）突变。不同的合并基因突变导致了不同的治疗反应和临床结局。近年来，许多学者致力于研究合并其他基因突变与伴NPM1突变AML患者临床结局的相关性，并探索对现有治疗方案的优化。在危险度分层和MRD监测的指导下，决定是否进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），以避免过度治疗和治疗不足。本文综述了伴NPM1突变AML患者的危险度分层、MRD监测及治疗研究进展。
1 适合强化疗的FLT3野生型伴NPM1突变年轻成年AML患者
ELN 2022年版指南中不适合强化疗患者的判定标准为：年龄≥75岁（非绝对；如患者AML预后良好且没有相关并发症也可获益于强化疗）；美国东部肿瘤协作组体能状态评分>2分和（或）有年龄相关并发症，如严重心脏病（如需要治疗的充血性心力衰竭，射血分数≤50%，或慢性稳定性心绞痛）；严重的肺部疾病（如肺一氧化碳弥散功能≤65%，或一秒用力呼气容积≤65%）；肌酐清除率<45 ml/min；有肝脏疾病且直接胆红素>1.5倍正常上限；有任何经主管医生评估为不适合接受强化疗的其他并发症。
1.1 危险度分层
对于接受以强化疗为基础治疗的伴NPM1突变AML患者的危险度分层，除FLT3-ITD突变外，其他基因突变未纳入2022年版ELN指南。有研究结果显示，CH相关基因突变包括DNMT3A、IDH1/2和TET2等，对伴NPM1突变AML患者的预后没有影响。但其他研究提示TET2突变也可能使伴NPM1突变AML患者预后变差。而伴NPM1突变的同时合并IDH1/2、FLT3-TKD和PTPN11-PTP突变则预后良好。有研究显示MDS相关基因突变不影响伴NPM1突变AML患者预后。但是其他研究结果提示强化疗模式下合并MDS相关基因突变会使伴NPM1突变AML患者预后变差，与合并FLT3-ITD突变的伴NPM1突变AML患者接近，所以建议归入中危组。合并MDS相关基因突变的伴NPM1突变AML患者的OS优于合并MDS相关基因突变的NPM1野生型AML患者。RUNX1突变见于3%的伴NPM1突变AML患者，与FLT3-ITD阳性和染色体异常一样，RUNX1突变使得伴NPM1突变AML预后变差。IDH1突变并不影响伴NPM1突变AML患者的预后，但NPM1突变合并IDH2 mutR172突变AML患者在强化疗模式下预后良好。ASXL1突变并不影响伴NPM1突变AML患者预后。
1.2 强化疗的优化策略
在ELN 2022年版指南基础上，可优化的策略包括：（1）300~400 mg VEN于第1天至第7天、第2天至第8天或第1天至第14天加入"3+7"诱导化疗方案（FLAG+IDA+VEN、CLIA+VEN、IA+VEN或CPX-351+VEN），CR/CRi率为89%~94%，MRD阴性的CR率为82%~93%，VEN联合中剂量阿糖胞苷继续巩固化疗可改善1年OS；（2）ALFA070和AMLSG 09-09试验证实，化疗中加入吉妥珠单抗奥唑米星（GO）可获得更深的MRD反应，降低累积复发率并延长OS时间；从GO治疗中获益的主要是≤70岁和未合并FLT3-ITD突变的伴NPM1突变AML患者；（3）VEN+FLAG+IDA方案可以减轻FLT3-ITD突变对伴NPM1突变AML不良预后的影响，有临床试验在新诊断伴NPM1突变AML患者中使用VEN+FLAG+IDA方案诱导化疗并继续巩固1个疗程，患者可获得深度缓解，但因样本量有限，且不良反应大，应该谨慎选择。
1.3 维持治疗
ELN 2022年版指南推荐口服阿扎胞苷（AZA）维持治疗，因为老年伴NPM1突变AML患者数据提示VEN+AZA方案较单用AZA疗效更优。所以使用VEN+AZA方案对年轻患者进行维持治疗可能有助于减少复发并改善生存。免疫治疗：二盐酸组胺每次皮下注射0.5 mg，2次/d，第1个至第3个疗程为治疗3周、休息3周，第4个至第6个疗程为治疗3周、休息6周。低剂量白细胞介素，每次皮下注射16 400 U/kg，2次/d，疗程与二盐酸组胺相同。这两种治疗可以有效清除伴NPM1突变AML患者的MRD，既可用于维持治疗以预防复发，也可用于巩固治疗结束6个月后晚期MRD复发患者的治疗。
1.4 MRD监测
对于未合并FLT3-ITD突变的伴NPM1突变AML患者，不推荐在第1次CR时进行allo-HSCT。在ELN 2022年版指南中，NPM1 mut MRD的截断值定义为2%，<2%属于低水平MRD（MRD LL），定义为MRD阴性。但在一项研究中，MRD≥2%的患者中有67%复发。而关于MRD LL患者是否复发风险低，尚未在真实世界中得到大样本的验证。值得推荐的是，可以在MRD LL患者中进行骨髓活组织检查及免疫组织化学染色，检测细胞质内的NPM1蛋白，关注NPM1蛋白是在原始细胞中还是在与白血病复发无关的分化成熟的细胞中，有助于对复发风险进行评估。有很多患者通过实时荧光定量聚合酶链反应（qPCR）并未检测到MRD就直接进入形态学复发，意味着可能每3个月进行1次MRD检测并不够，所以，ELN 2022年版指南推荐每4~6周使用外周血进行1次MRD检测。外周血和骨髓MRD阳性的患者几乎全部复发，所以这些患者需要更加密切地监测MRD。
1.5 挽救治疗
分子学复发后，约一半患者会迅速出现形态学复发。抢先挽救治疗能够有效降低形态学复发率或延缓其发生。对于伴NPM1突变的AML患者，在分子学复发阶段进行抢先挽救治疗，相较于在形态学复发时治疗，更有助于改善生存（2年OS率：80%比40%）。目前，挽救治疗尚缺乏统一的标准，allo-HSCT相较于保守治疗展现出更优的结局。然而，在强化疗与非强化疗之间并未观察到显著差异。值得注意的是，在既往的低强度治疗中，FLT3和IDH抑制剂的可及性普遍较差。VEN+HMA方案在分子学反应不佳和分子学复发的伴NPM1突变AML患者中都有很好的疗效。
2 不适合强化疗的未合并FLT3-ITD突变伴NPM1突变老年AML患者
2.1 危险度分层
ELN 2022年版危险度分层是以强化疗为基础的，不能预测VEN+HMA方案治疗模式下AML患者的生存。ELN 2024年版指南对接受低强度治疗的AML患者进行了新的危险度分层推荐，预后良好组定义为中位生存期>24个月，伴NPM1突变AML患者未合并信号通路基因（FLT3-ITD、K/N-RAS）突变和TP53突变时使用HMA+VEN治疗预后良好。在梅奥基因风险模型中，新诊断的伴NPM1突变AML患者接受VEN+HMA诱导治疗后，CR/CRi率达到87%。若同时合并TP53、FLT3-ITD或RUNX1突变，则CR/CRi率下降至63%。在获得CR/CRi后，患者的3年OS率为44%；若同时合并IDH2突变，则3年OS率可提高至80%，且这一提升不受FLT3-ITD突变的影响。
2.2 治疗方案
VEN＋HMA诱导治疗为标准治疗方案，CR率优于化疗组（88%比56%），大多数患者治疗1个疗程即可获得CR，30 d内死亡率为7%。>65岁老年伴NPM1突变AML患者接受HMA+VEN治疗后1年OS率>80%，2年OS率预计为70%（中位OS时间未达到）。VEN+AZA治疗不适合强化疗的伴NPM1突变老年AML患者可以快速降低MRD，治疗后MRD反应与预后密切相关，4个疗程后MRD阴性的患者预后良好。但有研究显示，≥60岁老年伴NPM1突变AML患者接受化疗的生存获益比VEN+AZA治疗更好。
2.3 治疗疗程
一项3期临床试验随访5年，在停药组患者中观察到中位无治疗缓解持续45.8个月，复发风险、无复发持续时间和OS在持续治疗组和停药组无差异。影响无治疗缓解的主要因素是诊断时NPM1突变和（或）IDH2突变、CR、MRD阴性以及停药前至少接受VEN为基础的治疗12个月。但是该研究样本量有限，治疗12个月之后停药的患者仅13例。另有研究结果提示22例患者中位治疗8个疗程后获得MRD转阴，2年无治疗缓解率为88%。
3 合并FLT3-ITD突变的伴NPM1突变年轻成年AML患者
3.1 危险度分层
FLT3-ITD对危险度分层的影响取决于治疗模式（如FLT3抑制剂）。伴NPM1突变合并FLT3-ITD低变异VAF曾经在ELN 2017年版指南中被归为预后良好组，但该类患者单独化疗后生存情况较其他预后良好组AML患者差（5年OS率仅41.3%）。因FLT3-ITD的VAF检测很难标准化，所以不再区分VAF的高低，加之FLT3抑制剂改善了FLT3-ITD患者的临床结局，所以ELN 2022年版指南把这部分患者归为预后中等组，且认为只有高危组AML患者才可以获益于allo-HSCT。所以这部分患者仍需在MRD指导下进行治疗选择。有研究结果显示，合并FLT3-ITD和DNMT3A突变的伴NPM1突变AML患者预后不良，可以从allo-HSCT中获益。FLT3-ITD和DNMT3A突变对于伴NPM1突变AML预后的不良影响主要为影响A型NPM1突变，而A型NPM1突变占80%，较其他类型NPM1突变预后差。
3.2 化疗联合FLT3抑制剂
化疗联合米哚妥林治疗后患者5年OS率提高到73%，而患者并不能从allo-HSCT中获益。有研究发现FLT3-ITD突变频率低的患者接受标准化疗联合FLT3抑制剂治疗后，可获得与FLT3野生型患者一样的结局。NPM1突变伴FLT3-ITD AML患者需要基于传统化疗加FLT3抑制剂，也可以在化疗方案中加入GO。Menin抑制剂体外实验中被证实可在NPM1/FLT3突变AML与VEN有协同抗白血病效应。
3.3 allo-HSCT
有研究认为，除非FLT3-ITD的VAF<0.1，对于合并FLT3-ITD突变的年轻成年伴NPM1突变AML患者，尤其是FLT3-ITD的VAF高的患者，仍应在第1次CR时尽早行allo-HSCT。MRD水平与allo-HSCT结局相关，所以在allo-HSCT前应尽可能降低MRD水平。若骨髓MRD在1~2个疗程诱导化疗后下降幅度超过3个对数级，建议直接进行清髓性allo-HSCT，无需继续进行巩固化疗。但如果诱导化疗后MRD反应不佳，则给予2个疗程巩固化疗。
3.4 MRD对allo-HSCT结局的影响
对于移植前任何水平MRD阳性合并FLT3-ITD突变伴NPM1突变AML患者，其2年OS率仅20%，而移植前MRD阴性的患者无论FLT3-ITD状态及移植预处理强度如何，2年OS率达80%。NCRI AML17试验研究结果提示，当MRD在外周血中超过200拷贝/10 5 ABL，或在骨髓中超过1 000拷贝/10 5 ABL时，患者预后不良。使用二代测序（NGS）检测FLT3-ITD MRD可以进一步对患者结局进行分层，移植前MRD阴性、仅NPM1 MRD阳性及NPM1和FLT3-ITD MRD阳性患者的2年OS率分别为82%、68%和25%。美国Pre-Measure研究以敏感性较低的外周血为标本，使用NGS在外周血检测到NPM1或FLT3-ITD≥0.01% VAF的患者预后较差，累积复发率较高。
4 复发难治伴NPM1突变AML患者
PETHEMA试验纳入复发难治AML患者（不做基因分型），VEN+AZA治疗后CR/CRi率为17.9%，高于联合地西他滨（6.7%）或联合低剂量阿糖胞苷（0）。其中，伴NPM1突变AML患者使用VEN为基础的治疗后CR/CRi率高达46%~50% 。一项3期临床试验中，VEN+AZA治疗伴NPM1突变AML患者的CR/CRi率达66.7%，且大多数患者获得MRD阴性。真实世界研究中也获得了相似的结果，所以推荐VEN+AZA用于治疗复发难治伴NPM1突变AML。VEN联合FLAG+IDA方案治疗复发难治伴NPM1突变AML患者的CR率高达100%，1年OS率达83%，但需要注意化疗相关不良反应。合并FLT3-ITD突变的伴NPM1突变AML患者接受VEN联合FLT3抑制剂吉瑞替尼治疗后获得了较好的效果。
综上所述，伴NPM1突变AML患者由于合并其他基因突变导致临床结局存在较大异质性，进一步扩大样本量进行前瞻性研究有助于对伴NPM1突变AML患者进行更加精确的危险度分层。治疗的选择需要结合危险度分层和MRD监测结果，并决定进行allo-HSCT的时机。未来伴NPM1突变AML的治疗趋势为多药联合治疗，如核输出蛋白抑制剂和Menin抑制剂等。
郭艳茹,郭志萍. 伴NPM1突变急性髓系白血病危险度分层及治疗研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2025,34(11)：700-704.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20250324-00044
苏公网安备32059002004080号
