首页 > 文章详情

《柳叶刀》重磅发布：NIVOPOST-OP研究全解析——纳武利尤单抗联合放化疗或将重塑高危头颈部鳞癌术后治疗新标准

03月06日

来源：肿瘤资讯

近日，国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）发布了全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床试验GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP的最终分析结果。该研究证实，对于接受完全切除且存在高复发风险的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-HNSCC）患者，在术后标准顺铂同步放化疗基础上联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗，可显著延长患者无病生存期，且总体毒性增加处于可控范围。这一研究结果为高危头颈部鳞癌患者确立了全新的术后标准治疗方案。

图片1.png

研究背景

1. 术后标准治疗存在长期生存瓶颈

2004年以来，术后高剂量顺铂同步放化疗一直是高危局部晚期头颈部鳞状细胞癌（如合并淋巴结包膜外侵犯或切缘阳性）的标准治疗方案。然而，即便接受该高强度标准治疗，仍有40%~45%的患者在治疗结束后2年内出现局部区域复发或远处转移。一旦发生复发或转移，患者往往丧失根治性干预机会，预后极差，临床上亟需能进一步降低复发率的优化方案。

2. 免疫治疗在局部晚期头颈鳞癌的既往探索未达预期

PD-1/PD-L1抑制剂已在复发或转移性晚期头颈鳞癌中确立标准治疗地位，但在局部晚期阶段的根治性治疗探索中，KEYNOTE-412等多项大型随机试验均未达到主要疗效终点。此类试验主要针对未切除且伴大体积的肿瘤患者，结果显示在标准放化疗基础上联合免疫治疗未带来显著生存获益，且PD-L1表达评分也无法有效筛选出获益人群。

3. 免疫治疗在围手术期的作用机制与应用场景亟待验证

既往阴性结果提示，免疫治疗在局部晚期头颈鳞癌中的疗效可能受肿瘤负荷影响。研究者据此假设：若患者先接受外科手术实现肿瘤肉眼完全切除，在仅存微小残留病灶的术后环境下，将PD-1抑制剂加入辅助放化疗，或更利于免疫系统识别并清除残存癌细胞。NIVOPOST-OP研究正是基于这一假设，旨在验证纳武利尤单抗联合标准放化疗方案在术后高危头颈鳞癌人群中的有效性与安全性。

研究方法

该研究为一项在法国、西班牙、波兰等6个欧洲国家82个临床中心开展的大型随机、开放标签Ⅲ期临床试验。研究入组患者年龄为19-74岁，ECOG体力状态评分为0-1分；原发肿瘤部位为口腔、口咽、喉或下咽的鳞状细胞癌，且已接受外科手术实现肿瘤肉眼完全切除；存在至少一项高危复发特征，包括：淋巴结包膜外侵犯、显微镜下切缘阳性（含切缘距离≤1 mm）、无包膜外侵犯但伴≥4个颈部淋巴结转移，或多发性神经周围侵犯。

符合入组标准的680例患者按1:1比例随机分配至对照组和试验组。对照组接受标准治疗：调强放疗总剂量66 Gy/33次，放疗期间同步静脉输注高剂量顺铂。试验组在标准治疗基础上联合纳武利尤单抗，具体分为三个阶段：术后至少2周首次静脉输注纳武利尤单抗作为导入治疗；10-14天后启动与对照组一致的顺铂同步放化疗，同时同步输注纳武利尤单抗；放化疗结束后进入辅助治疗阶段，继续输注纳武利尤单抗，整体治疗维持约6个月。

研究主要终点为意向性治疗（ITT）人群中由研究者评估的无病生存期（DFS）。次要终点包括总生存期（OS）、独立中心盲法评估（BICR）的DFS、局部区域复发和远处转移的累积发生率及安全性等。

研究结果

截至2024年4月30日（中位随访时间30.3个月），研究达到预设主要终点及关键次要终点。

1. 核心疗效数据评估

无病生存期显著改善：相较于单纯顺铂同步放化疗，纳武利尤单抗联合放化疗可使患者疾病复发或死亡风险显著降低24%（P=0.034，HR=0.76，95% CI 0.60-0.98）。对照组3年DFS率为52.5%，试验组提升至63.1%。
局部区域复发风险显著降低：试验组局部区域复发风险较对照组显著降低37%（HR=0.63，95% CI 0.42-0.94）；两组远处转移发生率无显著统计学差异（HR=0.95）。
疗效独立于PD-L1表达水平：无论患者PD-L1表达水平（CPS评分）为阴性或强阳性，均可从联合治疗方案中获得一致的DFS改善，提示PD-L1无法作为预测该方案疗效的生物标志物。
总生存期与第二原发肿瘤数据：截至分析时，总生存期数据尚未成熟，需进一步长期随访。两组3年内第二原发恶性肿瘤发生率相近（对照组10.7%，联合组8.8%），未观察到免疫干预增加第二原发肿瘤风险。

图片2.png

图1 试验组与对照组的DFS Kaplan–Meier曲线

2. 安全性与不良事件分析

总体严重不良事件适度增加：试验组中至少发生1次3级治疗相关不良事件（TRAE）的患者占比73%（对照组为68%），4级TRAE发生率为10%（对照组为5%）。两组治疗相关死亡病例均极少，各发生2例（发生率均为1%）。
免疫相关与特定器官毒性：试验组新增的不良反应主要符合纳武利尤单抗已知的免疫毒性谱。最常见的为甲状腺功能异常（试验组20% vs 对照组2%），且绝大多数为1~2级。此外，试验组任何级别肾脏不良事件发生率（24% vs 15%）及3-4级吞咽困难发生率（24% vs 18%）略有升高。治疗结束9个月后，两组长期严重不良事件发生率均降至较低水平。

图片3.png

图2 试验组与对照组不良事件（AE）与严重不良事件（SAE）发生情况

讨论

1. 确立高危局部晚期头颈鳞癌术后新标准

该研究是全球首个针对术后高危LA-HNSCC患者取得阳性结果的大型Ⅲ期免疫联合临床试验。纳武利尤单抗联合方案带来的3年DFS率绝对提升幅度（10.6%），与20年前术后放疗联合化疗相比单纯放疗时的绝对获益（9%）相近。该数据证实纳武利尤单抗联合同步放化疗可切实降低LA-HNSCC患者复发率，有望成为此类患者新一代标准治疗策略。

2. 揭示免疫治疗在局部晚期阶段的最佳应用场景

该研究结果与近期另一项针对可切除患者的KEYNOTE-689阳性试验相互印证。这提示PD-1抑制剂在大体积实体瘤+高强度同步放化疗场景下，难以充分发挥抗肿瘤免疫效应；而在外科手术实现肿瘤肉眼完全切除后，针对仅存微小残留病灶的患者实施免疫干预，更易激活免疫系统以清除残存癌细胞。

3. 明确临床实践中的评估与安全性管理要点

该研究结果为临床实践提供了重要指导。在疗效评估方面，独立中心盲法影像评估与研究者临床评估存在一定差异，原因在于头颈癌术后复杂的皮瓣重建、放疗后严重的组织纤维化及免疫治疗引发的局部炎症，单纯依靠影像学检查难以与真正的肿瘤复发相鉴别。因此，临床实践中需结合细致的专科体检及病理活检进行综合判断。

在安全性管理方面，顺铂具有明确肾毒性，而PD-1抑制剂可能诱发免疫性肾炎，两药联用导致肾脏不良事件发生率上升，临床医师应用该方案时，需建立严密的肾功能及甲状腺功能常规监测机制，以保障患者用药安全。

小结

NIVOPOST-OP研究通过大型随机对照设计证实，对于接受肉眼完全切除的高复发风险LA-HNSCC患者，在标准术后顺铂同步放化疗基础上联合纳武利尤单抗，可显著降低局部区域复发率，带来显著的无病生存期改善，且整体安全性可控。该研究为高危患者提供了复发风险更低、生存获益更显著的优效治疗方案，同时确立了围手术期免疫联合放化疗的新治疗标准。

参考文献

Bourhis J, Aupérin A, Borel C, et al. Nivolumab added to cisplatin and radiotherapy versus cisplatin and radiotherapy alone after surgery for people with squamous cell carcinoma of the head and neck at a high risk of relapse (GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10526):363-374.

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-slb