首页 > 文章详情

赵霞教授：MRD指导下泽布替尼联合方案治疗复发CLL展现深度缓解与可控安全性

03月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种高发的惰性B细胞恶性肿瘤，部分患者经一线治疗后让面临复发风险。对于复发CLL患者，特别是伴有TP53突变/缺失、IGHV未突变等高危遗传学特征的患者，或既往接受过布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂及BCL-2抑制剂治疗者，其治疗选择有限，传统化疗方案疗效有限且毒性显著。

近年来，基于BTK抑制剂的联合治疗方案，辅以微小残留病（MRD）指导的治疗策略，已成为复发CLL治疗的重要探索方向。Ⅱ期CLL2-BZAG试验创新性地采用MRD指导下的泽布替尼联合维奈克拉与奥妥珠单抗方案（BZAG方案），并设置可选的苯达莫司汀减瘤治疗阶段，为复发CLL患者提供了新的治疗思路。该试验的主要终点分析结果近期公布^[1]，【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院赵霞教授对研究结果进行深度解读，详情如下。

图片1.png

MRD指导下的泽布替尼联合方案治疗复发CLL：实现深度缓解与持久疾病控制

CLL2-BZAG试验是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，纳入需要接受治疗的复发CLL患者。根据方案，存在肿瘤溶解综合征高风险的患者可先行接受2个周期苯达莫司汀减瘤治疗。随后的诱导治疗阶段，入组患者依次接受奥妥珠单抗（1000 mg，每三个月一次）、泽布替尼（160 mg，每日两次）及维奈克拉（400 mg，每日一次）治疗，完成8个周期后进入维持阶段。

整个治疗过程遵循MRD指导的策略。患者需达到连续2次外周血不可检测MRD（uMRD），或完成不超过24个月的维持治疗后停药。研究的主要终点为诱导治疗结束时的外周血uMRD率；次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

研究共纳入42例患者，其中40例患者纳入全分析集。患者基线特征分析结果显示，中位年龄为64岁，既往中位治疗线数为1线。45%的患者曾接受过BTK抑制剂治疗，17.5%的患者曾接受维奈克拉治疗，12.5%的患者曾接受过两种药物。37.5%的患者存在TP53突变/缺失，77.5%的患者为IGHV未突变，50%的患者存在复杂核型，整体呈现高危人群特征。

中位随访21.5个月时，疗效数据显示出显著优势。诱导治疗结束后，所有患者均实现疾病缓解（ORR为100%），其中52.5%（95% CI: 36.1~68.5）的患者达到外周血uMRD。

随着维持治疗推进，缓解深度持续加深。在诱导治疗结束时仍可检测到MRD的患者中，大部分在维持阶段转化为uMRD，使得全人群最佳uMRD率高达85%。值得关注的是，在TP53突变/缺失亚组及既往接受过BTK抑制剂或维奈克拉治疗的亚组中，最佳uMRD率均达到80%，与总体人群疗效相当（图1）。

图片2.png

图1.入组患者的外周血MRD检出情况

生存数据方面，患者18个月PFS率为96%，18个月OS率为96.8%。截至数据分析时，尚未有患者需要启动后续抗肿瘤治疗（图2）。

图片3.png

图2.入组患者的PFS与OS情况

安全性分析显示，所有患者均报告了至少1例次治疗期间不良事件（TEAE）。最常见的TEAE包括COVID-19感染（61.9%）、腹泻（35.7%）、输注相关反应（35.7%）及血小板减少（33.3%）等。≥3级TEAE主要为中性粒细胞减少（23.8%）、COVID-19（21.4%）和血小板减少（16.7%）。仅报告2例致死性TEAE，分别为COVID-19及继发于COVID-19的真菌性肺炎。总体而言，BZAG方案安全性可控，患者耐受性良好。

此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测与传统流式细胞术的MRD检测结果一致性达87.2%，提示ctDNA检测可作为MRD评估的有效补充手段，有助于实现更精准的疾病监测。

专家点评

赵霞

青岛大学附属医院

青岛大学附属医院淋巴瘤科主任
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国滤泡淋巴瘤工作组委员
山东省研究型医院学会淋巴瘤全程管理分会主任委员
山东省卫生人力资源管理协会淋巴瘤专业委员会主任委员
山东省中医药学会干细胞与绿色治疗分会副主任委员
山东省血液病智能精准诊疗专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会委员会常务委员
中国女医师协会干细胞与免疫细胞专业委员会委员
中国研究型医院学会理论与实践创新分会青年委员
山东省医师学会血液学分会委员会委员
山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专家委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会委员
青岛市医学会血液学分会委员

赵霞教授点评：
CLL的治疗已进入靶向时代，但复发患者的管理，尤其是那些既往接受过BTK抑制剂或维奈克拉治疗、或伴有TP53突变/缺失等高危因素的患者，仍面临挑战，临床需求尚未被充分满足。传统的持续治疗模式可能导致长期药物暴露相关毒性，而基于MRD指导的有限疗程治疗策略，旨在在保证疗效的同时减少过度治疗，已成为该领域的研究热点。

CLL2-BZAG试验的结果为复发CLL治疗提供了有价值的新选择。疗效方面，采用的泽布替尼联合维奈克拉与奥妥珠单抗（BZAG）三联方案，实现了100%的ORR，诱导后uMRD率超过50%，最佳uMRD率达85%。尤为重要的是，对于TP53突变/缺失或既往接受过靶向治疗的高危亚组，该方案仍能带来80%的最佳uMRD率，表明其对高危人群同样有效。同时，96%的18个月PFS率与96.8%的18个月OS率，充分证明了该方案强大的疾病控制能力。截至分析时无患者需后续治疗，这一结果在复发CLL治疗领域表现突出。

安全性方面，该三联方案耐受性良好。大多数TEAE为轻中度，≥3级事件以中性粒细胞减少和COVID-19相关事件为主，未出现非预期的毒性信号。仅2例患者发生致死性事件。相较于传统化疗，该方案的血液学毒性可控，且未出现严重的非血液学毒性，更适用于复发患者的治疗。方案中设置的可选苯达莫司汀减瘤治疗并未对最终疗效产生明显影响，未来或可探索无化疗的减瘤策略，如采用泽布替尼单药前置治疗，以进一步提升安全性。

从临床实践角度看，该研究采用的MRD指导策略能实现治疗反应的精准评估与个体化停药，有望在保证疗效的同时缩短治疗时间，减少药物暴露，从而改善患者生活质量。同时，ctDNA与流式细胞术相结合的MRD监测模式，提高了MRD评估的可靠性，为临床决策提供了更全面的依据。

综上所述，CLL2-BZAG试验证实，MRD指导下的泽布替尼联合维奈克拉与奥妥珠单抗方案，在复发CLL患者中兼具显著的疗效与良好的安全性，尤其为高危患者带来了新的希望。

参考文献

[1] Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, et al. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally