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黄宇贤教授：五年随访打破高危桎梏，泽布替尼为初治del (17p) CLL/SLL带来长期生存希望

03月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中，17p缺失（del(17p)）是公认的高危遗传学特征。该类患者常合并TP53突变，对传统化学免疫治疗应答较差，中位无进展生存期（PFS）显著缩短，生存预后不佳，长期以来缺乏有效的治疗手段。泽布替尼作为新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，凭借其强效的靶点抑制作用与优异的安全性，在Ⅲ期SEQUOIA研究（NCT03336333）的初步分析中，已为del(17p)初治CLL/SLL患者带来显著生存获益。近期，该研究C组（专门纳入del(17p)初治患者）公布了长达5年的随访数据，进一步验证了泽布替尼单药治疗的长期疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，以期为高危CLL/SLL的临床实践提供参考。

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五年长期随访数据：泽布替尼单药强效持久，高危患者生存显著改善

SEQUOIA研究是一项全球多中心Ⅲ期临床试验，其中C组为非随机队列，专门纳入初治且存在del(17p)的CLL/SLL患者，旨在评估泽布替尼单药治疗的疗效与安全性。研究中，患者接受泽布替尼口服治疗，主要研究终点为研究者评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）/伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率及安全性；不良事件（AEs）监测持续至疾病进展或启动后续治疗。此次公布的长期数据截至2024年4月30日，中位随访时间达65.8个月（范围57~75个月），是目前针对del(17p)初治CLL/SLL患者样本量最大、随访时间最长的研究之一。

研究共纳入111例del(17p)初治CLL/SLL患者，中位年龄71岁（范围42~87岁），男性占71%（79/111）。人群基线特征充分反映了高危CLL/SLL的临床特点：60%（67/111）的患者为IGHV未突变，42%（47/111）同时合并del(17p)和TP53突变。这类双重高危患者的治疗难度更大，传统方案疗效有限，进一步凸显了该研究结果的临床价值。

疗效方面，泽布替尼单药治疗展现出卓越且持久的抗肿瘤活性。中位随访65.8个月时，患者中位PFS仍未达到，60个月PFS率高达72.2%（95%CI：62.4%~79.8%），经COVID-19相关死亡调整后为73.0%（95%CI：63.3%~80.6%）。这一数据显著优于传统化学免疫治疗方案（其中位PFS通常不足2年），亦不劣于部分联合治疗方案的历史数据，提示超过七成的del(17p)初治患者接受泽布替尼单药治疗后，可实现5年以上无进展生存，挑战了高危因素与不良预后的传统关联。

OS数据同样令人鼓舞。中位OS未达到，60个月OS率为85.1%（95%CI：76.9%~90.6%），经COVID-19调整后提升至87.0%（95%CI：79.0%~92.1%），近九成患者在治疗5年后仍存活，生存获益显著且持久。缓解深度方面，ORR高达97.3%，CR/CRi率达18.2%，绝大多数患者能快速获得疾病控制，且缓解状态持续稳定，进一步验证了泽布替尼对del(17p) CLL/SLL的强效抗肿瘤活性。

治疗依从性方面，62.2%的患者仍在持续接受泽布替尼治疗，治疗中断率较低。导致治疗终止的主要原因包括不良事件（17.1%）和疾病进展（15.3%），未见其他非预期的停药原因，证实患者对泽布替尼的长期耐受性良好。

安全性方面，泽布替尼的长期毒性谱与既往报道一致，未见新发安全性信号。最常见的不良事件（任何级别）包括感染（82%）、出血（60%）、中性粒细胞减少（19%）、高血压（18%）、贫血（9%）、血小板减少（8%）及房颤/房扑（7%）；≥3级不良事件主要为感染（33%）、中性粒细胞减少（16%）、高血压（8%）、出血（6%）、房颤/房扑（5%）及血小板减少（2%）。所有不良事件经对症治疗或剂量调整后均可有效控制，未出现严重非预期不良事件。值得关注的是，即使在长期治疗过程中，亦未观察到毒性累积加重的趋势，证实泽布替尼单药治疗的安全性可控，适合高危患者长期使用。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：
del(17p) CLL/SLL患者的治疗始终是临床面临的重大挑战。TP53基因的缺失或突变导致肿瘤细胞基因组稳定性失衡，对化疗药物产生原发性耐药，传统化学免疫治疗方案难以带来实质性生存改善，其中位PFS通常仅1~2年，患者生存质量欠佳，临床亟需精准有效的治疗方案。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过分子结构优化实现了对BTK靶点的不可逆、强效抑制，同时显著降低了对EGFR、ITK等脱靶靶点的影响，这一特性为其在高危CLL/SLL患者中的长期应用奠定了坚实基础。

SEQUOIA研究C组长达5年的随访数据，对del(17p)初治CLL/SLL治疗领域具有重要的临床实践意义。从疗效角度看，中位PFS未达到、60个月PFS率72.2%、60个月OS率85.1%的优异数据，不仅显著优于传统治疗方案，亦不劣于第一代BTK抑制剂的相关研究结果，充分验证了泽布替尼单药治疗的强效与持久性。尤其值得关注的是，该研究纳入的患者中，42%同时合并del(17p)和TP53突变，这类双重高危患者在传统治疗中预后较差，而泽布替尼仍能带来显著生存获益，为此类患者提供了全新的治疗选择。

97.3%的高ORR和18.2%的CR/CRi率，表明泽布替尼能快速诱导肿瘤缓解，有效控制疾病进展，这对于缓解患者症状、提升生活质量至关重要。同时，62.2%的患者仍在持续治疗，治疗中断率较低，进一步证实了泽布替尼的长期耐受性，为高危患者的长期疾病控制提供了有力保障。

安全性方面，泽布替尼的长期毒性谱稳定可控，未见新发安全性信号。感染和出血虽为最常见不良事件，但严重级别发生率较低，且经对症治疗后均可缓解；房颤/房扑发生率仅为7%，≥3级发生率5%，显著低于一代BTK抑制剂的历史数据，充分体现了泽布替尼的高选择性优势。这一安全性特征对于需要长期甚至终身治疗的高危CLL/SLL患者尤为重要，可在保障疗效的同时，最大限度降低治疗相关毒性对生活质量的影响，提升患者治疗依从性。

从临床实践角度出发，该研究的长期随访数据为del(17p)初治CLL/SLL患者的治疗提供了重要启示。其一，泽布替尼单药可作为del(17p)初治CLL/SLL患者的首选一线方案，无论是否合并TP53突变，均能带来显著且持久的生存获益，无需联合化疗即可实现长期疾病控制。其二，对于老年、合并基础疾病的高危患者，泽布替尼单药治疗毒性谱温和，耐受性良好，较联合治疗方案更具优势。其三，在长期治疗过程中应加强感染预防与监测，尤其对于免疫功能低下的患者，及时干预感染相关不良事件有助于降低治疗风险。其四，应将del(17p)检测纳入初治CLL/SLL患者的常规遗传学筛查，以便早期识别高危人群，及时启动泽布替尼治疗。

综上所述，SEQUOIA研究C组长达5年的长期随访数据，充分证实泽布替尼单药治疗在del(17p)初治CLL/SLL患者中具有“疗效卓越、持久获益、安全性可控”的三大优势，其60个月72.2%的PFS率和85.1%的OS率，刷新了高危CLL/SLL治疗的疗效纪录。随着临床应用的不断深入，泽布替尼有望确立为del(17p)初治CLL/SLL的标准治疗方案，为更多高危患者带来长期生存希望。

参考文献

[1] Constantine Si Lun Tam, Paolo Ghia, Mazyar Shadman, et al. SEQUOIA 5-year follow-up in arm C: Frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). J Clin Oncol 43, 7011-7011(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally