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【中国好声音】隗佳/张义成/周晓曦教授：双靶点CAR-T细胞疗法联合ASCT显著改善TP53异常R/R B-NHL患者长期预后

03月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

TP53基因作为关键的肿瘤抑制基因，其异常（包括突变或缺失）是复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的高危分子标志。此类患者对传统化疗、靶向治疗及自体干细胞移植（ASCT）等现有手段反应欠佳，临床预后较差，是血液肿瘤领域亟待突破的重要难题。
CD19单靶点CAR-T细胞疗法的问世为R/R B-NHL带来了治疗革新，然而TP53异常患者常因抗原逃逸、CAR-T细胞扩增及体内持久性不足等因素导致疗效受限。双靶点CAR-T细胞疗法可有效降低抗原逃逸风险；而CAR-T细胞疗法联合ASCT的治疗策略则有望进一步增强疗效的持久性。近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院隗佳、张义成、周晓曦教授作为共同通讯作者，在Signal Transduction and Targeted Therapy发表了一项长期随访研究^[1]，系统评估了CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法单独或联合ASCT在TP53异常R/R侵袭性B-NHL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特此整理研究核心内容，以飨读者。

研究设计：双队列研究探索双靶点CAR-T细胞疗法的长期价值

该研究为一项单中心、研究者发起的临床研究，纳入2016年9月至2020年9月期间收治的R/R侵袭性B-NHL患者，并根据治疗方案分为两个队列。队列A患者仅接受CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗；队列B患者接受CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗联合序贯ASCT。

研究的主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括非复发死亡率（NRM）、长期安全性（远期感染、继发性恶性肿瘤等）、免疫重建情况及血液学毒性，同时探索影响患者预后的相关因素。

基线特征：高危TP53异常R/R侵袭性B-NHL人群

在122例患者中，48.4%（59例）存在TP53异常，队列A（n=65）和队列B（n=57）的TP53异常发生率分别为47.7%和49.1%。队列A中伴有bulky病变的患者比例高于队列B（44.6% vs 26.3%，P=0.036），60岁以上患者比例亦略高（18.5% vs 7.7%，P=0.123）。

患者中位年龄为54岁，男性占比62.3%；ECOG体能状态评分0~1分者占64.8%，Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期患者占83.0%，IPI评分为3~5分的高危患者占57.4%。病理亚型以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为主（69.7%），其次为转化型滤泡性淋巴瘤（tFL-DLBCL）（13.9%）和高级别B细胞淋巴瘤（8.2%）。29.5%的患者为原发难治性疾病，41.8%的患者既往接受过≥4线治疗。

疗效结果：双靶点CAR-T细胞疗法联合ASCT显著改善TP53异常患者长期生存情况

TP53异常患者生存获益显著，双靶点疗法抵消不良预后影响

中位随访77.77个月后，整体人群中TP53异常患者与TP53野生型患者的OS和PFS均无显著差异（OS：P=0.623；PFS：P=0.874）（图1）。

图1. 整体人群的OS（a）和PFS（b）情况

在队列A中，TP53异常患者的中位OS为28.23个月，中位PFS为14.83个月，与TP53野生型患者相比无显著差异（OS：P=0.504；PFS：P=0.963），5年OS率和PFS率分别达到40.0%和35.4%（图2）。

图2. 队列A的OS（c）和PFS（d）情况

在队列B中，TP53异常与野生型患者的生存差异同样无统计学意义（OS：P=0.959；PFS：P=0.760），且整体生存数据更为优异，中位OS和PFS均未达到，5年OS率高达70.2%，5年PFS率达64.9%（图3）。

图3. 队列B的OS（e）和PFS（f）情况

联合ASCT疗效更优，成为高危患者优选策略

对比两个队列的长期生存数据，队列B的OS和PFS显著优于队列A，该获益趋势在整体人群和TP53异常亚组中均保持一致。整体人群中，队列B的5年OS率（70.2% vs 40.0%）和5年PFS率（64.9% vs 35.4%）均显著高于队列A。在TP53异常亚组中，队列B的5年OS率和PFS率同样显著优于队列A，且中位OS均未达到，而队列A的中位OS和PFS分别为28.23个月和14.83个月。

此外，多因素Cox回归分析显示，存在bulky病变是影响OS和PFS的独立不良预后因素（OS：HR=1.80，P=0.029；PFS：HR=1.86，P=0.015）。

长期疾病控制稳定，非复发死亡率维持低位

整体人群的5年累积死亡率为45.9%，5年NRM率仅为10.7%。其中队列A和队列B的5年NRM率分别为9.2%和12.3%，差异无统计学意义（P=0.576），且TP53异常状态对长期NRM无显著影响（P＞0.05）（图4）。疾病进展仍是患者死亡的首要原因（占75.9%），其后依次为COVID-19相关并发症（12.1%）、继发性恶性肿瘤（3.4%）和严重感染（3.4%）。

图4. 整体人群的5年累积总死亡率（a）和非复发死亡率（b）

安全性结果：长期耐受性良好，不良反应可控可管理

血液学毒性随时间改善，联合ASCT组恢复更优

CAR-T细胞输注后3个月，队列A和队列B的≥3级中性粒细胞减少（23.7% vs 32.1%）、≥2级血小板减少（40.7% vs 41.5%）和≥2级贫血（37.3% vs 32.1%）发生率相近。随着随访时间延长，队列A的血液学毒性持续时间较长。输注后12个月时，队列A的中性粒细胞减少（45.7% vs 10.4%）、贫血（65.7% vs 20.8%）发生率显著高于队列B；至24个月时，队列A的血小板减少（37.0% vs 4.7%）、中性粒细胞减少（22.2% vs 4.7%）和贫血（22.2% vs 4.7%）发生率仍显著高于队列B（图5）。

图5. CAR-T细胞输注后3、12和24个月的血液学毒性分级

免疫重建良好，远期感染风险可控

免疫重建动力学分析显示，CAR-T细胞输注后，两组患者的B细胞和CD4⁺T细胞计数均出现显著下降，随后逐渐恢复（图6）。队列B的B细胞重建速度快于队列A，而CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞和NK细胞的恢复动力学在两组间无显著差异，且不受TP53状态影响。

图6. CAR-T细胞输注前及输注后6、12和24个月的B细胞和CD4⁺ T细胞水平

继发性恶性肿瘤发生率低，其他远期不良反应表现温和

随访期间，仅2.5%（3例）的患者发生继发性恶性肿瘤，包括急性单核细胞白血病、胃肠道腺癌和肺鳞癌各1例。其中1例经针对性治疗后达到缓解，其余2例接受姑息治疗。未出现严重影响患者生活质量或导致死亡的严重远期不良事件。

总结

该研究是一项长期随访研究，截至目前首次证实CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法（尤其是联合ASCT）可有效克服TP53异常带来的不良预后影响，为R/R侵袭性B-NHL患者带来显著的长期生存获益。

编者按

该研究是中国学者在高危B-NHL治疗领域的一项重大突破，填补了TP53异常R/R侵袭性B-NHL患者长期生存数据的空白，为此类疾病提供了具有明确治愈潜力的治疗策略。

从治疗策略来看，双靶点CAR-T细胞疗法联合ASCT方案展现出更为优越的长期生存优势，5年OS率高达70.2%，且有助于加速造血及免疫功能重建，降低长期血液学毒性风险，为高危患者提供了更优的治疗选择。对于因年龄、体能状态或合并症等原因不适合ASCT的患者，双靶点CAR-T细胞单药治疗亦可带来显著的生存获益（5年OS率达40.0%），为临床个体化治疗提供了灵活的方案选择空间。

研究同时提示，bulky病变是独立的不良预后因素。未来可探索在CAR-T细胞治疗前进行更有效的减瘤治疗、优化CAR-T细胞输注剂量或联合其他靶向药物等策略，以期进一步改善这类患者的预后。此外，远期感染是NRM的主要原因，加强长期随访中的感染监测、预防和早期干预，对于提升治疗安全性至关重要。

该研究充分展现了中国在CAR-T细胞治疗领域的临床研究实力，为TP53异常R/R侵袭性B-NHL的治疗建立了新的循证依据，也为其他高危血液肿瘤的治疗探索提供了宝贵经验。

参考文献

[1] Mao Z, Peng J, Cao Y, et al. Long-term follow-up demonstrates the curative potential of dual CD19/CD22 CAR-T-cell therapy alone or combined with autologous stem cell transplantation in TP53-altered relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma[J]. Sig Transduct Target Ther 11, 53 (2026).

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady

03月02日

王会宇

青岛市城阳区人民医院 | 放疗科

CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法（尤其是联合ASCT）可有效克服TP53异常带来的不良预后影响，为R/R侵袭性B-NHL患者带来显著的长期生存获益。

03月02日

王蕾

江阴市远望医院 | 内科

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白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

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