首页 > 文章详情

靶向KRAS——探胃肠道肿瘤精准治疗的“破局”之路

02月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于美国旧金山召开。会议期间，来自犹他大学亨茨曼癌症研究所（Huntsman Cancer Institute）的Ignacio Garrido-Laguna教授以“靶向胃肠道肿瘤中的KRAS”为题，系统阐述了KRAS抑制剂的研发历程、不同等位基因的突变特征及其在胃肠道（GI）恶性肿瘤中的治疗现状与前沿探索，并探讨了如何通过技术和策略创新克服耐药性瓶颈。

KRAS可成药性突破奠定GI恶性肿瘤治疗新基石

Garrido-Laguna教授首先强调了KRAS作为治疗靶点的重要地位。尽管既往几十年里KRAS一直被视为“不可成药”的靶点，但近年来G12C抑制剂的成功研发开启了靶向RAS治疗的新纪元。

KRAS突变在实体瘤中较为普遍，约发生于20%～30%的患者中。在GI恶性肿瘤领域，KRAS突变的分布具有显著的等位基因亚型特征：与非小细胞肺癌中常见的G12C亚型不同，GI恶性肿瘤中以G12D和G12V突变最为常见。对2000多例转移性胰腺癌（mPDAC）患者的真实世界数据分析显示，KRAS G12C突变亚型患者的预后通常最差。

从分子生物学机制来看，KRAS蛋白在细胞内充当着“分子开关”的角色，其在结合GDP的“关闭状态”与结合GTP的“开启状态”之间循环。这一精密的过程受到鸟苷酸交换因子（如SOS1）以及GTP酶激活蛋白（GAPs）的严格调控。正常情况下，GAPs会诱导GTP水解使蛋白恢复失活态，但发生在12号和13号密码子的热点突变会干扰这一水解机制，使蛋白被锁定在持续激活的状态，从而不断向下游发送增殖信号，驱动肿瘤的进展。

从G12C到G12D：等位基因特异性抑制剂的演进

由于不同KRAS突变体在生物化学特性上存在细微但关键的差异，药物设计策略也因此各具特色。G12C突变体因保留了较高的GTP酶活性，使得研究者能够开发出针对特定口袋的共价抑制剂。Garrido-Laguna教授回顾了这一领域的发展历程，指出Sotorasib和Adagrasib等一代药物已获批联用EGFR抑制剂治疗转移性结直肠癌（mCRC）。在备受瞩目的KRYSTAL-1研究中，Adagrasib单药在mCRC中的客观缓解率（ORR）为19%，而联合西妥昔单抗后，ORR可提升至46%，这也证明了联合治疗在克服耐药方面的潜力。

Garrido-Laguna教授详细阐述了二代药物在这一领域的突破，指出新一代抑制剂展示了更强的效力、更快的靶点结合速度以及更持久的信号通路抑制能力。特别值得注意的是，临床数据表明，在结直肠癌和胰腺癌中，二代抑制剂的客观缓解率（ORR）虽然更高，但无进展生存期（PFS）的提升仍较为有限。

随着研究向GI肿瘤中分布更广的G12D突变深入，研发重心正发生战略转移。Garrido-Laguna教授强调，G12D在胰腺癌和结直肠癌中的占比较高，且在胆管癌这一“战场”中，约40%的肝外胆管癌携带该突变，存在巨大的临床缺口。目前的研发重点已从传统的针对GDP结合态的限制型抑制剂，向针对GTP结合态（开启态）的“ON抑制剂”演进。这意味着药物能直接锁定活跃状态的突变蛋白。目前，包括HRS-4642在内的多种等位基因特异性G12D抑制剂已进入临床探索。

克服耐药挑战：联合用药与降解技术的崛起

尽管单药治疗取得了突破，但KRAS抑制剂在胃肠道癌症中面临着快速产生耐药性的挑战。Garrido-Laguna教授在报告中深入探讨了多种联合治疗方案和新型靶向策略。首先是联用EGFR抑制剂，这在结直肠癌中已成为标准路径，旨在深度抑制受体酪氨酸激酶（RTK）的反馈激活。其次，在胰腺癌的治疗探索中，KRAS抑制剂联合经典化疗方案（如白蛋白紫杉醇+吉西他滨）表现出良好的协同作用。初步临床数据显示，联合方案的ORR可达63%，远高于化疗基线的48%，且在G12C抑制剂（如D-1553）的试验中也观察到了类似的增强获益。

除了传统的抑制策略，新型降解平台技术——PROTAC（蛋白降解靶向联合体）为应对多克隆耐药提供了全新的维度。与单纯阻断蛋白活性的抑制剂不同，PROTAC能够诱导突变蛋白的彻底降解。Garrido-Laguna教授以ASP3082为例，展示了作为代表性G12D降解剂的初步数据，其在药代动力学及临床疗效上的表现已经验证了降解策略在GI肿瘤中的可行性与独特优势。

泛KRAS与多RAS抑制：跨越特定突变的广泛覆盖

针对不具备特定热点突变（如G12C或G12D）的患者，Garrido-Laguna教授介绍了更为广谱的“Pan-KRAS”及“Multi-RAS”策略。泛KRAS抑制剂的设计初衷是同时抑制多种KRAS突变体以及野生型KRAS，这对于携带野生型KRAS扩增或非典型突变的患者来说极具临床价值。在这一领域，Garrido-Laguna教授特别提到了三复合物抑制剂的进展，该类药物能广泛结合处于激活状态的各类RAS蛋白，在早期临床试验中对多种RAS突变肿瘤显示了令人鼓舞的疗效。

结语

在报告的总结部分，Garrido-Laguna教授指出，KRAS在胃肠道癌症中已经实现了从“不可成药”到“精准抑制”的历史性跨越。随着等位基因特异性的一二代药物更迭、降解技术的成熟以及泛RAS策略的不断完善，携带KRAS突变的患者正迎来前所未有的生存机遇。未来的研究重点将聚焦于如何将这些创新的药物和技术推向一线治疗窗口，并通过前瞻性的干预性临床试验，在真实的临床环境中验证不同联合方案在复杂耐药背景下的长期实用价值，从而真正确立GI癌症精准治疗的新标准。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

02月11日

毛玉英

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

02月11日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科

好好学习天天向上

02月11日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

KRAS突变在实体瘤中较为普遍，约发生于20%～30%的患者中。