目前有多种针对HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的药物处于临床研发阶段。本文根据发表于CA的一篇综述1，围绕HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌（MBC）的临床治疗需求，综述了当前处于研发阶段的关键新药及联合治疗方案，重点突出对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药患者的治疗突破，为该类乳腺癌的后续治疗研究与临床应用提供参考。
完全雌激素受体（ER）拮抗剂
palazestrant（OP-1250）是一种完全ER拮抗剂，具有类似选择性雌激素受体降解剂（SERD）的活性。Ⅰ/Ⅱ期试验显示其单药治疗具有显著活性，中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，临床获益率（CBR）为40%2；在ESR1突变患者中，中位PFS达5.6个月，CBR为52%。多数不良事件为低级别，仅6例患者出现4级中性粒细胞减少。与瑞波西利联合使用时，客观缓解率（ORR）达27%，CBR为76% 。目前该联合方案的进一步研发正在进行中。
雌激素受体调节剂（SERM）
lasofoxifene是针对ESR1突变肿瘤研发的新一代SERM。
Ⅱ期ELAINE1试验显示，其PFS较氟维司群无显著改善（5.6个月 vs 3.7个月）3，但仍体现出一定获益。单臂Ⅱ期ELAINE2试验4中，lasofoxifene联合阿贝西利的ORR为55%，中位PFS达13个月，且耐受性良好。目前Ⅲ期ELAINE3试验正在对比lasofoxifene+阿贝西利与氟维司群+阿贝西利的疗效。
SERD
giredestrant是一种口服、新一代SERD。Ⅲ期evERA试验显示5，对于既往接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者，使用giredestrant联合依维莫司的PFS显著优于标准内分泌治疗联合依维莫司：ESR1突变患者的疾病进展或死亡风险降低62%（HR=0.38；中位PFS：9.99个月 vs 5.45个月），意向性治疗人群的风险降低44%（HR=0.56；中位PFS：8.77个月 vs 5.49个月）。尽管总生存期（OS）数据尚未公布，但该结果支持giredestrant+依维莫司作为CDK4/6抑制剂治疗失败后可能的全口服治疗方案。
CDK2与CDK4抑制剂
CDK2激活是CDK4/6抑制剂耐药的逃逸途径之一。新型CDK2抑制剂（包括PF-07104091、BLU-222等）正在进行单药或联合内分泌治疗的临床研究。atirmociclib（PF-07220060）是一种高选择性CDK4抑制剂，中性粒细胞减少发生率低于现有CDK4/6抑制剂，目前处于Ⅲ期试验阶段，早期结果显示其具有良好的抗肿瘤作用且毒性可控。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂
FGF/FGFR通路异常（尤其是FGFR1扩增，约占HR+/HER2−肿瘤的10%）是内分泌治疗及CDK4/6抑制剂耐药的驱动因素6。Ⅱ期FOENIX-MBC2试验中7，不可逆FGFR1-4抑制剂futibatinib联合氟维司群，用于CDK4/6抑制剂治疗后进展的FGFR1高扩增患者，中位PFS为7.2个月，ORR为18%，常见不良事件包括高磷血症、脱发、便秘和口干。尽管疗效令人鼓舞，但患者的筛选仍是一大挑战。
HER2突变靶向治疗
HER2突变与内分泌治疗耐药相关，但可通过不可逆HER2酪氨酸激酶抑制剂（如奈拉替尼）进行靶向治疗。SUMMIT试验显示，奈拉替尼（尤其联合氟维司群及HER2抗体治疗）对HER2突变/HR阳性MBC患者具有临床获益，但该治疗方案尚未获批。
PI3K通路抑制剂
gedatolisib是一种双PI3K/mTOR抑制剂，与哌柏西利联合内分泌治疗显示出强劲的临床活性。Ⅰb期试验中8，初治患者的ORR达85%，中位PFS为48.4个月；既往接受过内分泌治疗但未使用CDK4/6抑制剂的患者，ORR为61.5%，中位PFS为12.9个月；而既往使用过CDK4/6抑制剂的患者获益降低（ORR：25.0%-55.6%；PFS：5.1-12.9个月）。该药物的临床活性与PIK3CA突变状态无关，最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（63%）、口腔炎（27%）和皮疹（20%），高血糖发生率较低（6%）。
Ⅲ期三臂试验VIKTORIA-19显示，基于gedatolisib的三联疗法（gedatolisib+氟维司群+哌柏西利）的中位PFS为9.3个月，显著优于氟维司群单药组（2.0个月，HR=0.24；95% CI=0.17-0.35）；gedatolisib+氟维司群二联方案的中位PFS为7.4个月，同样优于单药组（HR=0.33；95% CI：0.24-0.48）。无论既往使用过哪种CDK4/6抑制剂，治疗获益均一致，且两种含gedatolisib的方案耐受性良好，多数不良事件为1-2级，高血糖（9%-11%）和腹泻（12%-17%）发生率显著低于其他PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂。尽管OS数据未公布，但该结果证实了双靶向PI3K/AKT/mTOR通路对PIK3CA野生型患者的疗效，支持gedatolisib+氟维司群（±哌柏西利）作为CDK4/6抑制剂治疗失败后的可能新方案。需注意的是，该试验未正式对比双靶向mTOR/PI3K与单靶向PI3K或mTOR联合内分泌治疗的疗效。目前，Ⅲ期VIKTORIA-2试验正在对比一线治疗方案氟维司群+CDK抑制剂联合或不联合gedatolisib之间的疗效区别，结果值得期待。此外，突变选择性PI3K抑制剂（如RLY-2608、OKI-219、TOS-358和STX478等）及AKT1 E17K突变特异性抑制剂ALTA2618也在研发中，有望实现更优疗效和更低毒性。
免疫治疗
更多证据表明，免疫治疗方案对部分HR阳性/HER2阴性MBC患者具有潜力，但免疫反应相关特征（如免疫细胞浸润、PD-L1表达、高危基因表达谱）尚未被确立为疗效预测指标。
抗体-药物偶联物（ADCs）
采用新型化疗载荷（如抗微管药物）或以靶向治疗药物作为载荷的新一代ADC正在进行临床试验。Ⅱ期ICARUS-BREAST01试验显示，HER3靶向ADC药物patritumab deruxtecan（HER3-DXd）用于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性/HER2阴性MBC患者，具有良好的疗效和可控的安全性；探索性分析提示，HER3表达水平、空间分布及ESR1突变状态可能影响治疗应答和耐药。
表1.针对内分泌耐药的HR阳性/HER2阴性MBC患者的新型雌激素受体靶向治疗的临床试验
HR阳性/HER2阴性MBC的治疗已进入多靶点、多方案协同探索的新阶段，针对内分泌耐药等临床痛点的在研新药展现出显著潜力。SERD与CDK抑制剂的联合方案、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、HER3靶向ADC等创新疗法，不仅丰富了治疗选择，更通过精准靶向耐药机制提升了疗效与安全性。未来，随着Ⅲ期临床试验数据的完善、疗效预测指标的明确及患者筛选技术的优化，这些在研新药有望为耐药患者带来新的治疗选择，进一步改善该类乳腺癌患者的预后，同时也为肿瘤精准治疗的发展提供重要借鉴。
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