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有望告别传统化疗？SUBLIME研究揭示贝林妥欧单抗可为AYA B-ALL患者带来高效低毒新选择

02月05日

整理：肿瘤资讯
来源：肿瘤资讯

青少年和年轻成人（AYA，15-39岁）急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种极具挑战性的血液系统恶性肿瘤，其临床特征与儿童和老年ALL存在显著差异，预后相对较差。微小残留病（MRD）作为评估治疗效果和预测复发风险的核心生物标志物，其清除状态直接决定患者预后——巩固治疗结束时（TP2）MRD阴性的患者复发风险显著降低，总生存期（OS）明显延长。
贝林妥欧单抗作为全球首个CD19/CD3双特异性T细胞衔接器，在复发/难治性ALL和MRD阳性患者中已展现出卓越疗效。近日，澳大利亚白血病淋巴瘤研究组（ALLG）在HemaSphere杂志发表的ALL09“SUBLIME”研究结果，首次证实以贝林妥欧单抗替代传统化疗作为巩固治疗方案，可显著提高AYA B-ALL患者的TP2 MRD阴性率，缩短治疗周期，并带来优异的长期生存获益，为该人群的治疗策略优化提供了高级别循证依据。

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SUBLIME研究（ACTRN12618001734257）是一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，采用Simon两阶段设计，由澳大利亚15家医疗中心共同参与。研究纳入2019年4月至2022年4月期间16~39岁的初治B-ALL患者，主要入组标准包括：无t(9;22)/BCR::ABL1重排（排除费城染色体阳性ALL）；经骨髓检查、流式细胞术免疫分型确诊为CD19阳性；ECOG体能状态评分0~2分。
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图1. 研究图示

主要研究终点为巩固治疗结束时（TP2，第79天）的MRD阴性率，预设零假设为MRD阴性率 60%，若实际MRD阴性率达到78%则认为试验阳性；次要终点包括完全缓解（CR）率、无病生存期（DFS）、OS、治疗耐受性及治疗周期长度。

研究方案基于ALL06研究进行优化，核心修改为：以2个28天周期的贝林妥欧单抗（28μg/天，持续输注）替代传统巩固化疗（环磷酰胺+阿糖胞苷+巯嘌呤/硫鸟嘌呤）和再巩固化疗。治疗流程如下：

诱导治疗（方案Ⅰ第一阶段）：柔红霉素、培门冬酶、地塞米松、长春新碱联合鞘内甲氨蝶呤；
巩固治疗（方案Ⅰ第二阶段）：贝林妥欧单抗单药治疗28天，期间于第1、12、24、36、64天给予鞘内甲氨蝶呤（避免与贝林妥欧单抗同时给药以降低神经毒性）；
再诱导治疗（方案M）：高剂量甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤联合鞘内甲氨蝶呤；
再巩固治疗（方案Ⅱ）：贝林妥欧单抗单药治疗28天 + 鞘内甲氨蝶呤；
维持治疗：2年口服6-巯基嘌呤+甲氨蝶呤。

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图2. 治疗方案

高危患者（中高危/高危/极高危）在完成上述治疗后，根据供者情况接受异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。此外，针对高体重指数（BMI）和肝功能异常患者，培门冬酶剂量进行了适当调整。

患者基线特征

共55例患者纳入ITT人群，中位年龄25岁（范围16~39岁），男性占54.5%，中位BMI 27.0kg/m²（范围16.0~50.0kg/m²）。90.9%的患者为前体B细胞 ALL（CD10阳性），12.7%合并中枢神经系统受累。遗传学特征方面，ETV6::RUNX1融合占10.9%，超二倍体占9.1%，低二倍体占5.5%，KMT2A重排占1.8%。中位随访时间42.9个月（范围1.9~54.7个月）。

主要终点与治疗效率

mITT人群（48例）的TP2 MRD阴性率达到70.8%（95%CI：55.9%-83.0%），显著高于预设的60%阈值（P=0.037）。其中，34例（70.8%）达到MRD阴性，10例（20.8%）为低水平MRD阳性，4例（8.3%）为高水平MRD阳性。

表1. 方案一 MRD反应改良意向治疗（mITT）队列

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与既往ALL06研究相比，SUBLIME研究的治疗效率显著提升：从方案Ⅰ开始到进入下一治疗阶段的中位时间缩短至84天（vs ALL06的97天，P=0.0001），82.7%的患者在第94天前启动方案M或高危组治疗（vs ALL06的45.1%，P<0.0001），治疗延迟发生率显著降低。

缓解率与生存结局

TP1时95.7%的患者达到CR，TP2时CR率提升至100%，仅1例患者在诱导治疗后因败血症死亡（诱导死亡率1.8%），无其他治疗相关死亡。

ITT人群的3年DFS率为88.6%（95%CI：76.3%-94.7%），3年OS率为90.5%（95%CI：78.6%-95.9%）；mITT人群的3年DFS率和OS率分别高达91.1%和93.3%。

TP2 MRD阴性患者的3年DFS率和OS率均为96.7%，显著优于MRD阳性患者（3年DFS率 76.9%，OS率 84.6%），仅1例MRD阴性患者因治疗后交通事故死亡。
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图2. ITT人群生存结局

风险分层与基因组分析

52例患者完成TP2风险分层，其中临床标准风险（CSR）占30.8%，中风险（MR）占34.6%，中高危（MHR）占15.4%，高危（HR）占5.8%，极高危（VHR）占11.5%。CSR/MR患者的3年DFS率和OS率均为96.7%，显著优于MHR/HR/VHR患者。

33例（71.7%）为AR亚型，13例（28.3%）为SR亚型。SR患者的3年DFS率和OS率均为100%；AR患者中，TP2 MRD阴性者的3年DFS率和OS率达92.9%，与SR患者无显著差异，而TP2 MRD阳性者的3年DFS率仅为70.0%（P=0.045）。KMT2A重排、TCF3::PBX1融合患者的TP2 MRD阳性率较高（均≥66%）。

安全性与耐受性

贝林妥欧单抗总体耐受性良好，48例患者均完成2个周期的治疗。方案Ⅰ巩固治疗期间，22例患者（45.8%）发生3~4级不良事件，主要包括发热（2.1%）、头痛（2.1%）、癫痫（2.1%）、卒中（2.1%）；方案Ⅱ再巩固治疗期间，10例患者（20.8%）发生3~4级不良事件，包括细胞因子释放综合征（4.2%）、意识模糊（2.1%）、谵妄（2.1%）。无严重神经毒性或致命性不良事件发生，安全性表现优于传统巩固化疗。

总结

SUBLIME研究通过创新的治疗方案设计，首次证实以贝林妥欧单抗完全替代传统巩固化疗，在初诊AYA B-ALL患者中具有显著优势，为该人群的治疗提供了新的标准范式。

总之，SUBLIME研究的成功标志着AYA ALL治疗进入“精准靶向 + 低毒高效”的新时代。以贝林妥欧单抗替代传统巩固化疗的方案，通过高效清除微小残留病灶、缩短治疗周期、降低治疗毒性，显著改善了患者的生存获益和治疗体验。该方案有望成为初诊AYA B-ALL的标准治疗选择，尤其适用于标准风险、MRD阳性或无法耐受高强度化疗的患者，为更多年轻患者带来治愈希望。

参考文献

Greenwood M, Gangatharan S, Osborn M, et al. Blinatumomab in de novo AYA ALL—Results of the Australasian Leukaemia and Lymphoma Group ALL09 “SUBLIME” study[J]. HemaSphere, 2026, 10(1): e70291

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

02月05日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

青少年和年轻成人（AYA，15-39岁）急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种极具挑战性的血液系统恶性肿瘤，其临床特征与儿童和老年ALL存在显著差异，预后相对较差。

02月05日

刘敏

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