在血液肿瘤的靶向治疗历程中，小分子药物的突破一次次改写临床实践。其中，BCL-2蛋白异常高表达作为B细胞淋巴瘤发生发展的核心机制，尤其在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）中，与肿瘤耐药、复发风险升高密切相关，成为了极具挑战性与前景的治疗靶点。
历经多年探索，BCL-2抑制剂已从基础研究走向临床，展现出令人瞩目的治疗潜力：在CLL/SLL等淋巴瘤领域，BCL-2抑制剂与BTK抑制剂的有限疗程联合策略，正为患者实现深度缓解、提供停药可能；在MCL领域，新一代BCL-2抑制剂索托克拉单药治疗中展现出持久的深度缓解；在unfit急性髓系白血病（AML）中，以BCL-2抑制剂为基础的联合方案已成为重要的治疗选择。BCL-2抑制剂正持续向更优化的治疗场景探索，引领血液肿瘤治疗迈入“追求临床治愈”的新阶段。值此BCL-2抑制剂更新迭代、临床应用持续深化、适应症逐步拓展之际，我们 特邀 哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授、郑州大学第一附属医院张明智教授、中山大学附属肿瘤医院梁洋教授 和 南方医科大学南方医院魏永强教授 ，围绕BCL-2靶点作用机制、最新进展与未来方向展开深度对话，共同探讨BCL-2抑制剂如何重塑血液肿瘤治疗格局，为更多患者点亮生命新希望。
近年来，随着小分子靶向药物的研发与应用，血液肿瘤治疗取得了突破性进展，患者生存得以显著改善。然而，站在临床前沿，在追求更高治疗目标的道路上，您认为血液疾病治疗领域仍面临哪些未被满足的临床需求？
梁洋教授
首先，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂耐药方面存在挑战；BTK抑制剂耐药的MCL、CLL/SLL患者治疗选择有限，同时预后较差，后续治疗面临缓解深度不足以及长期用药带来的耐受性挑战，这些困境不仅加重了患者负担，也对临床诊疗提出了新的要求。
第二，追求更深缓解与有限周期治疗的需求；随着患者对生活质量要求的不断提高，长期治疗所带来的问题日益凸显；首先是依从性挑战，终身服药模式可能会为患者带来较重的经济和心理负担；其次患者可能会长期承受房颤、出血风险等不良事件（AE）的困扰。因此，临床亟需能够诱导深度缓解，从而实现有限周期治疗目标的方案，以减轻长期负担，提升患者生活质量。
第三，老年体弱AML患者无法耐受化疗；AML是一种主要发生于老年人的恶性血液病，发病率随年龄增长显著上升。尽管治疗手段不断进步，老年或体弱患者由于不适合接受强化疗，预后仍然较差。
最后，多发性骨髓瘤（MM）长期治疗负担和个体化精准治疗的需求；由于MM的复杂性和异质性，目前的治疗方法仍无法完全根治疾病，患者面临反复复发困境，需要长期接受治疗，虽然部分患者能够获得长期生存但生活质量欠佳。例如，t(11;14)易位MM患者对传统蛋白酶体抑制剂的反应相对较差，预后不佳，亟需针对其生物学特性的精准治疗方案。
面对这些深层次的未尽之需，临床一直在寻找新的突破口。BCL-2是细胞凋亡通路上的关键蛋白，但其成药之路被视为巨大挑战。请您谈谈，这一靶点有何特殊性？以索托克拉为代表的新一代BCL-2抑制剂是如何实现从“难以成药”到成功靶向的飞跃？
张明智教授
BCL-2家族是细胞内源性凋亡信号转导通路中的关键凋亡因子，BCL-2家族蛋白功能缺失是众多血液系统恶性肿瘤的特征之一 1 。BCL-2属于蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点，其结合界面很大，缺乏适合小分子药物特异性结合的“口袋”，使得小分子药物往往难以有效阻断其功能。
药物早期研发主要存在两大壁垒，一是难以设计出仅针对BCL-2而非整个蛋白家族（如BCL-xL）的选择性抑制剂，多靶点抑制会导致血小板减少等严重毒性；二是药物需穿透细胞膜和线粒体双层膜，对理化性质要求极高，设计难度大 1 。
索托克拉通过优化分子结构实现了靶点抑制力的增强，其分子设计中增加了包括氢键、疏水作用及硫π作用在内的三重作用力，靶点抑制力达到维奈克拉的14倍 ；同时，索托克拉具有 高BCL-2/BCL-xL选择性和低脱靶效应 ，半衰期仅约5小时，可减少药物蓄积风险，在保证疗效的同时显著改善了安全性，为后续临床研究奠定了坚实基础 2,3 。
当这个曾被认为“难以成药”的靶点被成功攻克后，它在临床实践中激起了怎样的波澜？请您谈谈在CLL/SLL治疗领域，BCL-2抑制剂为患者及临床带来了哪些影响？
梁洋教授
在复发/难治性（R/R）CLL/SLL中，BCL-2抑制剂单药即可诱导高比例深度缓解，BGB-11417-202研究共纳入100例既往接受过BTK抑制剂的R/R CLL/SLL患者接受索托克拉治疗（320mg qd），结果显示， 索托克拉可助力患者快速实现深度的缓解，经独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为80.5%，完全缓解或完全缓解伴骨髓造血不完全恢复（CR/CRi）率为26.8% ，同时总体耐受性良好且毒性可控 4 ；在第67届美国血液学会（ASH）年会上公布的最新数据显示， 不可检出的微小残留病（uMRD）率可达77.9% ，安全性良好，整体毒性特征可控，进一步展现出深度的缓解获益 5 。这些数据反映了当前CLL/SLL治疗格局的演进方向，即追求更深缓解与更佳安全性的平衡。
BCL-2抑制剂与BTK抑制剂、CD20单抗的有限周期治疗方案是目前临床探索重要方向。 2025年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中已将含有BCL-2抑制剂的方案作为一线CLL治疗优先推荐，该联合方案在一线及R/R治疗中实现高MRD阴性率，使“有限周期、深度缓解”成为可能。 这一转变将减轻患者因长期用药带来的经济负担和心理压力，使患者有望回归正常的生活轨道，提升整体生活质量。停药的可能性赋予了患者对未来的新希望，也代表着临床治疗目标从“控制疾病”向“追求深度缓解与功能性治愈”迈出了关键一步。
如果说在CLL/SLL领域，BCL-2抑制剂与现有疗法是“强强联合”，那么在MCL中，它更像是开辟了一条“新航路”。新一代BCL-2抑制剂索托克拉为R/R MCL患者带来了深度缓解希望，并成为了首个获批用于MCL治疗的BCL-2抑制剂。这将对MCL治疗带来怎样的影响？
梁洋教授
近年来，以靶向药物为基础的联合方案已成为新诊断MCL患者重要的诱导治疗选择。尤其是MCL对BTK抑制剂产生耐药后疾病进展往往更为迅速，且后续缺乏有效的标准治疗方案。新一代BCL-2抑制剂索托克拉直接回应MCL领域BTK抑制剂耐药后选择有限的未满足需求。
BGB-11417-201研究结果证实索托克拉治疗MCL可带来深度缓解，中位随访14.2个月时，经IRC评估的ORR为53.4%，CR率为14.6%，中位缓解持续时间（mDOR）达15.8个月；在入组本研究的34例中国患者中，IRC评估的ORR达61.8%，CR率为26.5%，相较整体人群呈现出更为积极的缓解获益 4,6 。研究提示索托克拉单药所取得的高缓解率与持久缓解特性，为靶向药物“后线经治”这一共性挑战，提供了基于BCL-2抑制这一全新作用机制的有效破局思路，也为后续探索其与BTKi等药物的联合或序贯策略以克服耐药、延长生存奠定了关键基础。作为首个获批用于MCL的BCL-2抑制剂，索托克拉不仅是一个新的后线选择，更可能促使我们重新思考MCL的治疗序列和联合策略，推动治疗格局的演进。
除了CLL和MCL，BCL-2抑制剂在其他惰性淋巴瘤以及MM、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中也在进行积极探索。在这些血液肿瘤亚型中，BCL-2抑制剂的应用前景如何？其联合策略（如与BTK抑制剂、化疗等）有何重要进展？
贡铁军教授
t(11;14)易位MM患者预后显著较差，在MM领域，约15%-20%的患者初诊时伴有t(11;14)染色体易位，这类亚群具有独特疾病特征。既往研究表明，使用标准VRd方案治疗此类患者，其预后显著劣于标危患者，存在明确的未满足需求 7-8 。
BGB-11417-105研究结果表明 索托克拉联合地塞米松方案治疗 t(11;14)阳性RRMM患者耐受性良好，ORR达到80.6%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为55.6% 。鉴于t(11;14)阳性患者具有经多线治疗后应答有限且缓解深度不足的特点，索托克拉联合方案达到的深度缓解初步印证了新一代BCL-2抑制剂在克服该亚型治疗瓶颈方面的潜力。目前该研究仍在进行中，未来将进一步探索索托克拉与其他药物联合治疗，有望为此类患者开辟精准、高效的新治疗路径 9 。
在AML治疗领域，BCL-2抑制剂已成为unfit患者的重要选择。BGB-11417-103研究数据令人鼓舞， 在初治 unfit AML患者中，索托克拉联合阿扎胞苷治疗CR率为50.6%，CR/CRi率达67.1% 10 。这些数据初步证实了索托克拉在AML患者中良好的抗肿瘤活性和安全性。此外，索托克拉较短的半衰期有望减少药物蓄积，从而可能降低因不良反应导致的剂量调整或停药，有助于实现耐受性更佳的治疗。
魏永强教授
双表达淋巴瘤（DEL）是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的高危亚型，特征为BCL-2与MYC蛋白共过表达，传统R-CHOP方案疗效有限。目前，BCL-2抑制剂联合R-CHOP的方案正在积极探索中，有望突破这类患者的治疗瓶颈，改善其不良预后。此外，临床前研究提示， BCL-2抑制剂与HDAC抑制剂联用可能通过协同下调MYC/BCL-2等通路，产生增效作用 11 。因此，针对高危DLBCL，以BCL-2抑制剂为基础的联合策略展现出突破当前治疗瓶颈、改善患者预后的潜力。基于其在多个难治性血液肿瘤中展现出的治疗潜力，FDA已授予索托克拉用于治疗MCL和华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者的快速通道认定，以及用于治疗MCL、WM、MM和AML的成人患者的孤儿药认定。
从试验室突破到临床验证，最终惠及广大患者的关键一步是药物的可及性。索托克拉近日在中国获批用于治疗CLL/SLL和MCL，请您自由展开讨论，展望这两大适应症的落地，将如何推动中国血液肿瘤的治疗进展？未来，围绕BCL-2抑制剂的临床研究重点可能向哪些方向发展？
贡铁军教授
索托克拉为CLL/SLL和MCL两大疾病领域带来高效治疗方案，尤其是对现有疗法（如BTK抑制剂）经治或耐药的患者，提供了一个有效且耐受性良好的治疗选择，直接回应了后线治疗选择有限这一迫切的临床需求。索托克拉诱导深度缓解（如高MRD阴性率）的潜力，将有力推动我们的治疗目标从传统的“持续治疗”向“追求深度缓解与有限周期治疗”升级，并促进以BCL-2抑制剂为基石的精准联合治疗模式探索。索托克拉此次在中国实现全球首发，标志着中国患者可率先受益于这一创新疗法。
张明智教授
索托克拉的获批只是起点，更大的价值在于它为我们打开了联合治疗和优化治疗策略的广阔空间。未来将持续探索索托克拉与新型BTKi、CD20单抗、双特异性抗体、ADC、免疫调节剂等更多药物的组合，追求更高缓解率和更低毒性；以及探索其在一线治疗、巩固治疗乃至高危患者早期干预中的应用。
魏永强教授
索托克拉在血液肿瘤领域正展现出广阔的应用前景，其全球开发计划正快速推进。目前，多项针对CLL、MCL、MM等不同适应症的关键研究已经或即将展开，在T细胞淋巴瘤等领域的拓展研究也在规划中。此外，通过持续优化联合方案、探索MRD指导下的个体化治疗策略，并评估其在特殊人群中的疗效与安全性，将为索托克拉的临床应用提供更精准的指导，最终推动治疗目标向“功能性治愈”迈进。
BCL-2蛋白作为细胞凋亡调控的关键靶点，其异常表达与CLL/SLL、MCL等多种血液肿瘤的进展和耐药密切相关。新一代BCL-2抑制剂索托克拉凭借优化的分子结构，攻克了BCL-2靶点“难以成药”的壁垒。在临床应用中，索托克拉为CLL/SLL、MCL等血液肿瘤患者带来深度缓解，尤其为BTK抑制剂耐药群体提供了新选择。未来，BCL-2抑制剂的临床研究将继续探索其与多种药物的联合策略、个体化精准治疗模式以及在更广泛适应症中的应用，推动血液肿瘤治疗向“功能性治愈”的目标迈进。
贡铁军 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所副所长
中华医学会血液学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会副主任委员、白血病专家委员会副主任委员、淋巴瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、血液病转化专委会常委
中国医院协会血液学机构分会常委
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
《中华血液学杂志》编委、《白血病 淋巴瘤》编委
黑龙江省医学会血液学分会副主任委员
黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专委会侯任主任委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤骨髓瘤专委会副主任委员
张明智 教授
郑州大学第一附属医院教授，博士生导师
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组组长
国家淋巴瘤质控专委会副主委
中国教育协会淋巴疾病委员会副主委
中国医院管理学会精准医学血液病专业委员会副主委
河南省临床肿瘤学会副会长兼秘书长
河南省整合医学会副会长
梁洋 教授
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师、研究员、华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中国医师协会血液科医师分会常委
中国抗癌协会（CACA）肿瘤血液病学专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会副主委
中国医疗保健国际促进交流会血液学分会常委
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
广东省医师协会血液科医师分会副主委
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在NEJM(3)，Nature Reviews Disease Primers， Journal of Clinical Oncology，Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数3700余次，H-index 23， i10-index 36；担任Leukemia杂志国际编委，Journal of Translational Medicine血液分刊主编，同时为STTT，JITC，Cell Reports和中华血液学杂志等高水平国际国内杂志审稿人。
魏永强 教授
南方医科大学南方医院血液科副主任，淋巴瘤和浆细胞疾病亚专科主任
主任医师、医学博士、硕士研究生导师
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会少见浆细胞疾病协作组副组长
中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会候任主委
广东省惰性淋巴瘤工作组组长
BLOOD杂志中文版青年编委
参考文献：
1. 王赫男,王亮.[J].中国癌症防治杂志,2021,13(04):344-351.
2. Liu J, et al. Blood. 2024 May 2;143(18):1825-1836.
3. Guo Y, et al. J Med Chem. 2024 May 23;67(10):7836-7858.
4. 索托克拉说明书（核准日期：2025年12月30日）.
5. Yi S, et al. 2025 ASH. Poster 5666.
6. Michael Wang , et al. 2025 ASH. Oral 663.
7. Binod Dhakal, et al. 2025EHA PF721.
8. Borja Puertas, et al. Blood Cancer J . 2023 Mar 20;13(1):40.
9. Jonathan L Kaufman, et al. Blood, 2018, 132 (supplement 1): 3282.
10. Shortt J, et al. 2025EHA. PF477.
11. Zhuo Y, et al. Oncologist. 2025;30(6):oyaf085.
排版编辑：yanyan
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