多发性骨髓瘤（MM）是一类以克隆性浆细胞异常增殖为核心特征的恶性血液系统肿瘤，骨骼系统为其主要受累靶器官之一。近年来，随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）及单克隆抗体（单抗）等新型靶向药物的临床应用，MM的治疗格局得以重塑，患者生存预后得到显著改善。然而，难治性MM仍为临床诊疗中亟待攻克的核心难题，其疾病进展迅速、治疗反应不佳，给临床管理带来严峻挑战。
多发性骨髓瘤骨病（MBD）作为MM最具特征性的并发症之一，在难治性MM患者群体中呈现出更高的发生率与更严重的病变程度。MBD所致骨骼损害不仅会引发骨相关事件（SREs），降低患者生活质量，更已成为影响患者远期疗效的独立危险因素，因此MBD的规范化诊治与全程骨保护治疗尤为关键。
为进一步厘清难治性MM的诊断标准与个体化治疗策略，优化MBD的综合管理路径，【肿瘤资讯】特邀陆军军医大学第一附属医院（重庆市西南医院）徐双年教授围绕上述核心议题展开深度分享，为临床实践提供参考依据，详情如下。
陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）血液病中心 主任
陆军科技英才、重庆市中青年医学高端人才、军队优秀人才一类岗位津贴、重庆青年名医
主要从事造血干细胞移植的循证与创新；复发难治血液病的循证和个体化治疗；
国家血液内科专业质控中心淋巴/浆细胞疾病工作组成员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国抗癌协会血液病转化专委会委员
重庆市医院协会血液学专委会主任委员
重庆市医学会血液学专委会副主任委员
重庆抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员
重庆抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
主持国家自然科学基金、军队、省部级课题多项，在Cell Metabolism, Blood，Leukemia、Theranostics、BMT等杂志发表SCI基础及临床论文50余篇; 参获重庆市科技进步一等奖1项, 中国医院协会科技进步一等奖1项，获校临床新技术新业务4项；获评国家基金委-林岛项目、全军优秀硕士学位论文
难治性MM的定义与诊断标准：以指南规范为核心，兼顾生物学特征
徐双年教授：MM是一种以克隆性浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着PIs、IMiDs及单抗等新型药物的广泛应用，MM的治疗格局已发生深刻变革，但难治性MM仍是临床上面临的核心挑战。因此，明确界定“难治”状态，是指导后续精准治疗决策的关键前提。
当前，难治性MM的定义与诊断标准主要基于国际骨髓瘤工作组（IMWG）的规范，结合临床实践形成统一共识。难治性MM的核心定义为：患者对标准治疗方案治疗无效或出现疾病进展（PD）；对前次治疗获得微小缓解（MR）或更好疗效的患者，末次治疗后60天内出现PD[1]。这一定义的关键在于强调“治疗中进展”与“治疗结束后短期进展”两大特征，以此与一般疾病复发相区分。特别需要指出的是，此处所指的“治疗”应理解为同期临床指南推荐的标准方案；若为非标准方案治疗，需重新精准评估患者是否属于“难治”范畴[2]。
在难治性MM的诊断过程中，必须严格依据IMWG制定的疾病进展标准进行客观评估，具体包括：第一，血清M蛋白升高超过25%（绝对值≥5g/L；若基线≥50g/L则需增加10g/L），或尿M蛋白绝对值增加≥200mg/24h；第二，无可见M蛋白时，受累与非受累的血清游离轻链（FLC）差值绝对值增加＞0.1g/L；第三，骨髓浆细胞比例绝对值增加≥10%，无论基线比例如何；第四，出现新的软组织浆细胞瘤或骨病变，或原有病变长轴增加≥50%（短径≥1cm），或可测量病变最大垂直直径的乘积之和（SPD）增加≥50%；第五，循环浆细胞增加≥50%（至少2×10⁸个/L），且为唯一可测量指标[1]。
值得注意的是，自2014年IMWG诊断标准更新后，骨髓中克隆性浆细胞比例异常增高、血清游离轻链比异常等高危生物学标志已被纳入诊断体系[3]。此类患者即便无典型的典型的“CRAB”症状（即包括高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病），也提示肿瘤具有更强的侵袭性生物学行为，临床管理中需高度警惕其向难治性疾病快速转化的风险。综合上述客观评估指标与疾病内在生物学特征，是对难治性MM进行精准判断的完整框架，也是临床需遵循的基本标准和原则。
难治性MM治疗策略：新型免疫疗法主导，个体化方案精准施策
徐双年教授：对于难治性MM，当前治疗策略已全面进入新型免疫治疗为主导的精准靶向时代。总体治疗原则为换用不同作用机制的药物，采用更强效的联合方案，且必须做到高度个体化。
在难治性MM的核心治疗策略方面，首先，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法是治疗三重难治MM患者的关键手段。关键临床研究数据显示，这类疗法能为超过70%的患者带来客观缓解，部分患者甚至可获得深度且持久的缓解，其无进展生存期（PFS）显著优于传统治疗方案[4]。
其次，双特异性抗体这类“即用型”免疫疗法提供了另一种高效选择。与CAR-T细胞疗法需一定制备周期不同，作为商品化免疫疗法的双特异性抗体可即时为患者输注，具有显著的时效性优势。例如，靶向BCMA和CD3的双特异性抗体在关键临床试验中对三重难治MM患者展现出深度且持久的缓解能力[5]；而靶向GPRC5D等新靶点的双特异性抗体，也为既往BCMA靶向治疗失败的患者带来了新的希望[6]。
再者，以BCMA为靶点的抗体偶联药物（ADC），通过将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞发挥杀伤作用。多项研究证实，该类药物在多线治疗失败的难治性MM患者中仍能实现有临床意义的缓解，已被国内外指南纳入后线治疗推荐[7]。
最后，对于不适合或无法耐受上述前沿疗法的患者，可基于对既往耐药谱的深入分析，采用升级的三药或四药联合化疗方案，例如换用不同类别的PIs，或联合烷化剂等化疗药物，核心目标是保障疗效与安全性的平衡。
在制定个体化方案时，需全面权衡多方面因素：其一是疾病本身因素，包括是否存在高危细胞遗传学异常、是否伴有髓外病变、肿瘤负荷情况及疾病进展速度；其二是患者自身因素，涵盖年龄、体能状态、主要脏器功能储备、家属意愿、患者配合度及心理水平等。最终通过综合考量明确治疗目标。其核心目标是尽可能追求深度缓解，为后续干细胞移植或细胞治疗创造条件；若无法实现，则以控制疾病进展、维持患者生活质量、延长生存期为主要目的。治疗目标的差异直接决定治疗策略的选择——追求深度缓解需采用较高强度治疗，而以控制疾病进展为目的时，则需采用更为温和的治疗方案。
MBD：难治性MM的特征性并发症，机制与诊治需精准把控
徐双年教授：MBD是MM最具特征性的并发症。在难治性MM患者群体中，由于疾病长期处于活动状态且肿瘤负荷往往较高，骨病发生率可超过80%，且骨质破坏程度通常更为严重，这不仅影响患者生存质量，也是影响远期疗效的独立危险因素[8]。
从发病机制来看，MBD的核心在于RANKL/RANK/OPG信号通路失调所驱动的“骨吸收-骨形成失衡”恶性循环[9]。骨髓瘤细胞及其所处微环境中的基质细胞会过度分泌RANKL，同时抑制成骨细胞分泌具有保护作用的骨保护素，导致破骨细胞被异常激活并大量增殖；另一方面，骨髓瘤细胞分泌的DKK1、硬化蛋白等因子会强力抑制成骨细胞的分化与正常功能。更为关键的是，过度激活的破骨细胞在溶解骨质过程中，会释放骨基质内储存的多种生长因子，这些因子反过来进一步刺激骨髓瘤细胞增殖，形成自我放大的恶性循环。
在临床表现上，MBD患者以骨痛和SREs为核心表现。骨痛是疾病最早出现且患者最痛苦的症状，疾病后期多表现为持续性、进行性加重的深部疼痛，难以缓解；SREs则包括骨侵犯、骨破坏或骨损伤所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症，以及为缓解骨痛需进行的放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫及病理性骨折需实施的手术操作等。
MBD的诊断与全面评估需结合影像学与实验室检查结果综合判断。影像学检查是诊断的基石，其中全身低剂量CT是评估溶骨性病变的首选方法；磁共振成像对评估骨髓浸润程度和软组织侵犯范围具有重要价值，可辅助诊断早期病变和脊髓压迫；PET-CT在检测代谢活跃的骨病变、评估髓外病变及评判治疗反应方面具有独特优势。实验室检查方面，常规监测血清钙、磷水平有助于及时发现高钙血症；此外，反映骨吸收水平的Ⅰ型胶原C-末端交联肽、反映骨形成水平的Ⅰ型前胶原N-端前肽等新型骨转换生化标志物，可作为动态监测骨代谢状态和评估骨靶向治疗效果的辅助参考指标[8]。
骨保护治疗：MBD规范管理的基石措施，全程用药与风险防控策略
徐双年教授：骨保护治疗是MBD全程管理的基石措施，其根本目标在于通过强效抑制破骨细胞介导的过度骨吸收，预防和减少SREs的发生，缓解患者骨痛症状，最大限度保护骨骼完整性。骨保护治疗应与MM本身的系统治疗同步启动，并贯穿治疗全程，需引起临床高度重视[10]。
目前临床上的骨保护治疗药物主要分为两大类[10]，第一类是双膦酸盐类药物，如唑来膦酸，其通过嵌入骨基质并被破骨细胞摄取，诱导破骨细胞凋亡，通常需静脉输注给药，且主要经肾脏排泄，对肾脏储备功能有一定要求；第二类是以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂，这是一种全人源化单抗，通过特异性结合并中和RANKL，阻断破骨细胞的生成、活化与存活过程，采用皮下注射给药，且不经过肾脏代谢。此为上述两类药物的核心特征与区别。
对于病情复杂的难治性MM患者，选择骨保护治疗方案时应遵循个体化原则。首先，肾功能状态是重要考量因素。MM易损伤肾脏，肾功能不全是难治性MM患者的常见伴随症状，而地舒单抗无需通过肾脏清除，无需根据肾功能指标调整剂量，在肌酐清除率下降的肾损伤患者中具有明确的安全性与使用便利性优势[11]。其次，需综合评估药物疗效与潜在获益。Ⅲ期临床研究证实，地舒单抗在延迟首次及后续SREs方面，疗效不劣于唑来膦酸[12]；后续探索性分析提示，接受地舒单抗治疗的患者，尤其是拟行自体造血干细胞移植的患者，其PFS显示出更优趋势，这表明该类药物可能通过调节骨骼及骨髓微环境，对疾病控制产生更为积极的影响[13]。再者，治疗的便利性与患者依从性也需纳入考量，地舒单抗每月一次的皮下注射方式，方便患者在门诊接受治疗，契合MM长期管理的实际需求[14]。
最后需要强调的是，无论选择唑来膦酸还是地舒单抗，都必须严格管理不良反应——常规补充钙剂与维生素D以预防低钙血症；治疗前需进行完善的口腔检查，治疗期间维持良好口腔卫生，尽量避免口腔侵入性操作或手术，降低颌骨坏死这一严重并发症的发生风险。这是MBD管理中需重点关注的内容，也是患者教育的核心知识点。
总之，对于常伴有肾功能损伤、需长期管理的难治性MM患者，以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂凭借其“肾脏友好型”特性、便捷的给药方式及确切的骨保护治疗疗效，已成为国内外权威指南优先推荐的骨保护治疗选择[1, 10]，也是难治性MM患者在控制肿瘤、延长生存期、改善生活质量过程中的重要保障工具。
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