曲妥珠单抗（Trastuzumab）辅助治疗获批即将满20周年。这款首个靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的人源化单克隆抗体，彻底改变了HER2阳性（HER2+）早期乳腺癌（eBC）的治疗格局。近日，发表于《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）的一篇综述，系统回顾了其20年临床应用的成就、挑战及未来方向，为精准肿瘤治疗的发展提供了深刻启示。
1984年HER2的发现，是癌症研究领域具有变革性的里程碑，从根本上重塑了癌症的分类和治疗格局，尤其是在乳腺癌领域。
鉴于HER2在HER2+乳腺癌中作为不良预后因素的作用，针对HER2的靶向治疗药物研发迅速推进。其中最具突破性的成果是曲妥珠单抗的问世。它是首个靶向HER2胞外域的人源化单克隆抗体。
1998年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于转移性HER2+乳腺癌的治疗。2000年欧洲药品管理局（EMA）也批准了该适应症。
2006年曲妥珠单抗被批准用于辅助治疗场景，这标志着治疗模式的重大转变：“精准肿瘤学”时代的到来。
长期生存获益明确
多项临床试验和真实世界数据已证实，曲妥珠单抗在早期和转移性乳腺癌治疗中具有长期疗效。
NSABP B-31与NCCTG N9831试验的联合分析显示，在蒽环类-紫杉类化疗基础上联合1年曲妥珠单抗治疗，10年无病生存率（DFS）从62.2%提升至73.7%，总生存率（OS）从75%提高至84%，且所有亚组患者均能获益。HERA试验11年随访结果同样显示，在蒽环类+紫杉类化疗基础上联合1年曲妥珠单抗治疗可显著降低复发风险（HR=0.76）和死亡风险（HR=0.74）。
安全性
曲妥珠单抗最受关注且公认的安全性问题是心脏毒性。
曲妥珠单抗诱导的心脏毒性（TIC）主要发生在曲妥珠单抗治疗期间或开始治疗后的第一年内（无论既往是否接受过蒽环类药物治疗），且在绝大多数情况下（>80%），停药后可逆转。
在既往未接受过蒽环类药物治疗的患者中，主要试验报告的TIC发生率更低：左心室收缩功能障碍约为3.0%，充血性心力衰竭低于0.5%，且总体心脏结局与普通人群相当。
给药方式革新与生物类似药普及，提升可及性
为优化治疗体验和医疗资源配置，皮下注射剂型的研发成为重要突破。HannaH试验和SafeHER试验均证实，皮下注射曲妥珠单抗与静脉注射疗效和安全性相当，且85%以上的患者更偏好皮下给药。此外，固定剂量复方制剂帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）的获批进一步简化了治疗流程。
生物类似药的问世则大幅降低了治疗成本。随着原研药专利到期，已有6款曲妥珠单抗生物类似药获FDA批准，其疗效和安全性与原研药一致，显著提高了中低收入国家患者的用药可及性。未来皮下注射剂型生物类似药的研发，将进一步拓展这一优势。
预测性生物标志物研发滞后
尽管曲妥珠单抗已临床应用超过20年，但HER2扩增或过表达仍是指导其在eBC中使用的唯一生物标志物，这导致治疗疗效存在显著的个体差异。
因此，过去几十年中，研究人员做出了大量努力，试图识别新型生物标志物，以实现更精准的个体化治疗。多项探索性研究发现，雌激素受体 1高表达、基底样亚型可能与曲妥珠单抗获益减少相关；sTILs、ctDNA、HER2DX基因组检测等有望成为潜在预测工具，但现有证据存在矛盾或缺乏前瞻性验证。例如，sTILs在不同试验中对曲妥珠单抗疗效的预测价值不一致，HER2DX的临床实用性仍在进行试验证实。
曲妥珠单抗心脏安全性的生物标志物：仍处于探索阶段
目前，监管机构和主要心脏肿瘤学指南建议，无论患者是否接受过蒽环类药物治疗，在开始曲妥珠单抗治疗前均应进行详细的基线心血管风险评估，并在治疗期间乃至治疗后进行密切监测。然而，迄今为止，尚无设计良好的试验发表数据明确表明，早期心血管干预可预防TIC。
多项研究评估了ACEI、ARBs和β受体阻滞剂在计划接受曲妥珠单抗治疗患者中的应用。但这些药物在降低TIC发生率和避免治疗中断方面的效果有限。这些试验存在样本量小、随访时间短和给药剂量不足的局限性。此外，近期关于该主题的大型meta分析往往产生相互矛盾、不可比且间接的证据。
另一方面，尽管TIC的有效预防问题尚未解决，SAFE-HeaRt研究显示，对已出现无症状LVSD下降的患者，联合心脏保护药物和生活方式干预可使89%的患者继续抗HER2治疗。
尽管如此，当前的许多证据和建议是在常规使用蒽环类药物的背景下制定的，而目前在HER2+ eBC的治疗中，蒽环类药物的使用正越来越少。
治疗时长优化争议未决
目前12个月的标准治疗时长源于2000年代中期的关键试验。
仅有HERA试验探索了超过1年的治疗时长，该试验明确表明，与12个月相比，24个月的辅助曲妥珠单抗治疗并未显示出生存优势（总生存率 HR=1.01；95% CI 0.84-1.21）。
相反，其他多项试验尝试缩短治疗时长，但结果不一致。例如，PERSEPHONE试验显示，6个月治疗与12个月治疗在4年DFS上达到非劣效性（HR=1.07），且心脏毒性更低（3% vs 8%）。但PHARE、HELLENIC等试验则未证实6个月治疗的非劣效性。对于9周短疗程方案，SOLD、SHORT-HER试验显示其疗效劣于12个月方案，仅在淋巴结阴性低风险患者中可能存在获益。因此，如何根据患者风险分层制定个体化治疗时长，仍是未解决的临床问题。
曲妥珠单抗的开创性历程为现代HER2靶向治疗的发展奠定了基础。近年来，在(新)辅助治疗场景中，曲妥珠单抗作为单药治疗的作用有所减弱，目前通常与帕妥珠单抗联合使用，确立了双重HER2阻断的治疗原则。
尽管如此，对于部分低风险HER2+ eBC，曲妥珠单抗仍作为单药治疗的标准方案。此外，在特定情况下(如老年、体弱患者或合并多种并发症的患者)，单纯辅助曲妥珠单抗治疗仍是一种有效的策略，相较于完全不进行抗HER2治疗具有显著优势。
尽管新型抗HER2药物不断涌现，曲妥珠单抗仍有望在未来的（新）辅助降阶治疗策略中继续发挥作用。基质肿瘤浸润淋巴细胞、循环肿瘤DNA、基因组检测、先进影像学和人工智能等工具的整合，正为HER2+ eBC更精准的预后分层铺平道路，并可能最终开发出可靠的预测性生物标志物，以指导个体化治疗。
参考文献
Gentile G, Gerosa R, de Azambuja E, Piccart-Gebhart M, 20th anniversary of
adjuvant trastuzumab: reflections on a breakthrough moment, Annals of Oncology (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.12.002.
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