根据美国癌症协会（ACS）的数据，约30%的早期乳腺癌确诊患者最终会发生转移， 尽管整体治疗水平取得了显著进展，但转移性乳腺癌（MBC）患者的预后仍然较差，5年总生存（OS）率约为32%。
激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌为占比最高的乳腺癌，其晚期阶段病程相对较长，但个体差异较大，且肿瘤间和肿瘤内异质性显著。尽管内分泌治疗仍然是治疗的基石，但几乎所有患者最终都会耐药，而生物靶向药物和新一代细胞毒性药物正日益成为解决这一问题的手段。
基于近年来该领域新药进展蓬勃，【肿瘤资讯】在此将对其靶向治疗的部分最新进展进行整理。总体而言，现代HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的管理需采用个性化治疗策略，并将临床特征、生物标志物和患者偏好贯穿疾病管理整个过程。
CDK4/6抑制剂：给药时机的博弈与个体化决策
尽管内分泌治疗成效显著，但耐药性的产生几乎不可避免，这仍是临床面临的严峻挑战。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已彻底改变了HR阳性/HER2阴性MBC的一线治疗格局；无禁忌证患者均推荐该联合方案作为标准治疗。
然而，对于在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内出现疾病进展的患者，一线CDK4/6抑制剂联合治疗的疗效显著降低。若此类患者携带 PIK3CA 突变，推荐使用突变选择性PI3K抑制剂伊那利塞（详见下文“靶向PI3K/AKT/mTOR通路的治疗”）。
在不断演变的转移性乳腺癌（MBC）治疗格局中，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的最佳使用时机仍是一个重要议题。在SONIA试验中，研究人员考察了一线对比二线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的价值。
值得注意的是，该试验的主要终点——至第二次疾病进展时间——在早期启动组和推迟启动组之间未见显著差异，具体而言：
一线使用CDK4/6i联合芳香化酶抑制剂（AI）的中位至第二次疾病进展时间为31.0个月，而一线单用AI序贯二线CDK4/6抑制剂为26.8个月（风险比 [HR] 0.87；p = .10）。
此外，一线CDK4/6抑制剂组的中位总生存期（OS）为45.9个月，二线组为53.7个月（HR 0.98；p = .83）。
尽管两种策略的疗效无显著差异，但推迟使用哌柏西利的患者总体毒性反应显著减少，且两条治疗线的总成本也显著降低。
因此，SONIA试验支持一种基于共同决策的、更加个体化且基于价值的治疗模式。对于疾病负荷低、惰性进展且对累积毒性、生活质量或费用有强烈顾虑的患者，将CDK4/6抑制剂推迟至二线使用是一个合理的选择。相反，对于存在高肿瘤负荷、内脏危象、有症状疾病或具有提示疾病快速进展高风险特征的患者，鉴于早期试验中观察到的缓解率和PFS获益，且目前缺乏明确的预测性生物标志物来筛选能从早期CDK4/6抑制剂治疗中获得长期生存获益的患者，一线联合治疗仍然至关重要。
随着CDK4/6抑制剂在一线治疗中的普及，二线治疗的选择日益复杂，必须依赖于既往治疗史和精准的基因组分析。在疾病进展后，获取肿瘤组织或进行液体活检（ctDNA）以明确受体状态及基因突变情况至关重要。特别是液体活检，在检测往往呈亚克隆分布的 ESR1 突变方面可能比组织活检更具优势。基于 PIK3CA、AKT1、PTEN 及 ESR1 等关键基因的突变状态，目前的二线治疗已形成多条精准路径。
靶向PI3K/AKT/mTOR通路的治疗
靶向PI3K/AKT/mTOR通路是克服内分泌耐药的关键策略之一。PI3K通路的高度激活是导致耐药的核心机制。针对 PIK3CA 突变患者，SOLAR-1研究确立了PI3K抑制剂阿培利司联合氟维司群的地位，显著延长了PFS及OS，尽管其高血糖和皮疹的副作用需密切管理。
对于更广泛的 PI3K/AKT/PTEN 基因改变人群，CAPItello-291试验显示AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群同样能带来显著的PFS获益（7.3个月 vs 3.1个月）。
而在缺乏特定基因突变或上述药物不可及时，传统的mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗仍是有效的后线选择，BOLERO-2及PrE0102等研究均证实了其在改善PFS方面的价值。
值得期待的是，新型PI3K/mTOR双重抑制剂Gedatolisib在VIKTORIA-1试验中展现出强劲潜力，其三药联合方案（联合氟维司群和哌柏西利）将PFS提升至9.3个月，且安全性优于同类药物，有望成为CDK4/6抑制剂经治患者的新标准。
新型内分泌疗法与 ESR1 突变
长期接受芳香化酶抑制剂治疗会导致 ESR1 配体结合域突变，从而使肿瘤对雌激素剥夺产生耐药。传统的肌肉注射氟维司群虽有一定疗效，但生物利用度受限。新一代口服选择性雌激素受体下调剂（SERD）及蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物正迅速填补这一空白。
艾拉司群首个获批的口服SERD，EMERALD试验证实其在 ESR1 突变患者中的疗效显著优于标准内分泌治疗，且既往CDK4/6抑制剂使用时间越长，获益越明显。
另一款新型SERD Imlunestrant 在EMBER-3试验中不仅单药有效，更在与阿贝西利联合使用时展现出无论ESR1状态如何均优于单药的协同效应，且在CDK4/6抑制剂经治人群中依然有效。
其他新型SERD正处于早期研究阶段。例如，随机2期SERENA-2试验显示，camizestrant治疗的中位PFS为7.2个月，而氟维司群组为3.7个月（HR 0.42；95% CI，0.31–0.56），在 ESR1 突变或野生型疾病患者中，其主要不良反应为潮热和胃肠道副作用。
PROTAC药物
更为前沿的 PROTAC药物 Vepdegestrant (ARV-471) 利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统直接降解雌激素受体。在 VERITAC-2试验 中，其在 ESR1 突变患者中的PFS达到5.0个月，显著优于氟维司群的2.1个月。其与CDK4/6抑制剂联合应用时高达60%以上的临床获益率及优异的安全性，预示着内分泌治疗将进入“全口服、强效降解”的新时代。
内分泌难治性阶段的破局：抗体偶联药物（ADC）
当肿瘤进入内分泌难治性阶段，或者出现内脏危象、RB1 缺失等不适合继续内分泌治疗的情况时，化疗曾是唯一的选择。如今，抗体偶联药物（ADC）凭借“生物导弹”般的精准递送机制，正在改写后线治疗的标准。
针对HER2低表达（IHC 1+或2+/FISH-）的患者，德曲妥珠单抗（T-DXd） 在 DESTINY-Breast04试验 中取得了里程碑式的成功，将中位PFS延长至9.6个月，OS延长至23.9个月，完胜标准单药化疗。随后的DESTINY-Breast06试验更是将获益人群拓展至“HER2超低表达”群体，进一步模糊了HER2阴性与阳性的传统界限。
对于HER2阴性且经多线治疗的患者，靶向TROP2的ADC药物同样表现不俗。戈沙妥珠单抗（SG）在TROPiCS-02试验中证实能显著延长PFS和OS，成为后线重要的挽救性治疗。另一款TROP2 ADC Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) 在 TROPION-Breast01试验中也显示出PFS获益，且在特定毒性谱（如口腔黏膜炎）上与前者有所不同，为临床提供了更多选择。
其他正在开发中的药物
目前，多种新型口服SERD、选择性ER调节剂（SERM）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）及完全ER拮抗剂正处于临床开发阶段。
Palazestrant (OP-1250)
Palazestrant是一种兼具SERD活性的完全ER拮抗剂。1/2期试验显示其具有显著的单药活性，中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，临床获益率（CBR）为40%；在ESR1突变患者中，PFS为5.6个月，CBR为52%。不良事件多为低级别。与瑞波西利联用时，客观缓解率（ORR）达27%，CBR达76%，凸显了SERD与CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的协同潜力。Lasofoxifene
Lasofoxifene是针对ESR1突变肿瘤开发的新一代SERM。2期ELAINE1试验显示，其较氟维司群未显著改善PFS（5.6 vs 3.7个月）。但在单臂2期ELAINE2试验中，Lasofoxifene联合阿贝西利取得了55%的ORR和13个月的中位PFS，且耐受性良好。目前，比较该联合方案与标准治疗的3期ELAINE3试验正在进行中。Giredestrant
在3期evERA试验中，口服SERD Giredestrant联合依维莫司用于CDK4/6i经治患者，较标准治疗显著改善了PFS。在ESR1突变亚组中，疾病进展或死亡风险降低了62%（HR 0.38）；在意向治疗（ITT）人群中风险降低了44%（HR 0.56）。尽管总生存期（OS）数据尚待公布，结果支持该全口服联合方案成为CDK4/6i经治后的新选择。CDK2 和 CDK4 抑制剂
CDK2激活是CDK4/6i耐药的逃逸途径之一。新型CDK2抑制剂（如PF-07104091和BLU-222）正在进行单药及联合内分泌治疗的研究。Atirmociclib (PF-07220060) 是一种高选择性CDK4抑制剂，其中性粒细胞减少发生率低于现有CDK4/6i，目前正处于3期试验阶段，早期结果显示抗肿瘤活性良好且毒性可控。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂
FGFR异常（尤其是见于约10%患者的FGFR1扩增）驱动了内分泌及CDK4/6i耐药。2期FOENIX-MBC2研究显示，不可逆FGFR1–4抑制剂Futibatinib联合氟维司群在后线治疗中取得了7.2个月的中位PFS和18%的ORR。常见副作用包括高磷血症等。虽疗效积极，但患者筛选仍是挑战。PI3K 通路抑制剂
Gedatolisib（PI3K/mTOR双重抑制剂）联合帕博利珠单抗及内分泌治疗显示出强劲活性。ADC
搭载新型载药的ADC正在测试中。2期ICARUS-BREAST01研究表明，HER3-DXd (Patritumab deruxtecan) 在CDK4/6i经治患者中疗效可期且安全性可控；探索性分析提示HER3表达及ESR1状态可能影响疗效。
结语与展望
综上所述，HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的治疗已进入高度精准与个体化的新阶段。从一线治疗中CDK4/6抑制剂给药时机的精细把握，到二线根据PIK3CA、ESR1等标志物的靶向选择，再到后线ADC药物对传统化疗的显著优势，临床治疗版图已全面革新。未来，治疗策略将不再是药物的线性叠加，而是基于动态生物标志物监测的立体化布局。随着CDK2抑制剂、新一代PI3K抑制剂等新药研发推进，通过优化序贯与联合治疗，有望进一步延缓耐药，在延长患者生存的同时，更好地维护其生活质量。
Akshara Singareeka Raghavendra, Senthil Damodaran,Carlos H. Barcenas, et al. Personalizing therapies over the course of hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin
. 2026 Jan-Feb;76(1):e70055. doi: 10.3322/caac.70055.
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