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STIM1研究12.8年长期随访：伊马替尼停药后CML患者的无治疗缓解与生存新证据

01月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性髓性白血病（CML）作为现代癌症治疗领域的成功典范，其治疗模式随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世发生了革命性转变。伊马替尼作为首个获批的一代TKI，凭借对BCR::ABL1融合蛋白酪氨酸激酶活性的精准抑制，显著改善了CML患者的预后，使患者预期寿命接近普通人群。然而，长期持续TKI治疗带来的经济负担、不良反应以及患者对治疗自主性的需求，推动了“无治疗缓解（TFR）”这一治疗目标的探索。法国Stop Imatinib研究（STIM1）作为最早探索伊马替尼停药可行性的临床试验之一，其前期结果已为TFR概念提供了关键证据。近日，该研究团队在blood neoplasia杂志发表了长达12.8年的长期随访更新数据，进一步揭示了伊马替尼停药后患者的长期生存结局、无分子复发生存规律及安全性特征，为CML的个体化治疗策略提供了重要参考。

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STIM1研究于2007年启动，是首个前瞻性、多中心探索伊马替尼停药可行性的临床试验，其核心假设是：持续2年以上深度分子缓解的CML患者，可能通过免疫系统对残留白血病细胞的控制，实现无需药物维持的长期缓解。

该研究前期7年随访数据显示，约40%的患者可维持TFR，但长期停药后的生存状况、复发发生风险及疾病进展可能性仍需更长时间的随访验证。此外，分子复发（MRec）的定义与监测标准、残留白血病干细胞（LSC）的长期存活机制、停药后长期监测策略等关键问题，也需要通过延长随访周期来进一步明确。因此，STIM1 研究的12.8年长期随访结果，对于完善CML的治疗理念和临床实践具有重要意义。

患者基线与随访特征

100例入组患者的中位诊断年龄为53岁（范围24~74岁），中位停药年龄为60岁（范围29~80岁），末次随访时中位年龄为72岁（范围40~93岁）。伊马替尼治疗持续时间在既往接受干扰素-α治疗组的中位值为62个月（均值63个月），未接受干扰素组为57个月（均值62个月），两组无显著差异。

截至2023年分析时，中位分子随访时间达153个月（范围9~180个月），即12.8年，最长随访时间为15年。13例患者失访，通过死亡登记系统确认其生存状态，最终纳入完整分析的患者数据完整可靠。

表1. 患者基线特征

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无分子复发生存与总生存结局

分子无复发生存率（MRFS）呈现长期稳定趋势：停药后6个月为43%，18个月为40%，10年（120个月）为37%，13年仍维持在35%。与2017年的中期分析相比，新增1例在停药90个月时发生的晚期分子复发，该患者未出现血液学反应丧失，重启伊马替尼治疗后快速再次达到深度分子学缓解，7年后因股骨颈骨折术后并发症死亡，与CML无关。

总生存率（OS）表现优异：10年OS率为97%，20年OS率达88%，显著高于伊马替尼持续治疗的历史队列（10年OS率83.3%）。整个随访期间，无任何患者发生CML疾病进展，所有死亡均与CML无关：15例死亡患者中，3例在分子复发前死亡（死于心血管疾病等），12例在复发后或无复发状态下死亡（包括1例意外、4例继发性肿瘤、3例心血管疾病及4例其他疾病）。
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图1. 伊马替尼停药后的随访结果：(A)MRFS；(B)MRec的累积发生率；(C)OS率

分子复发特征与治疗再挑战

62例患者发生分子复发，38例维持TFR。在38例TFR患者中，部分患者随访期间曾检测到低水平残留病，但未达到复发标准。5例患者的复发发生在停药6个月后，分别为7、18、20、22和90个月，其中90个月的晚期复发为本次更新的重要发现。对该患者的BCR::ABL1断点测序证实，复发克隆与诊断时的原始白血病克隆序列完全一致，排除了新发CML的可能，提示白血病干细胞在停药后可长期休眠并最终重新激活。
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图2. 对于在第90个月时具有MRec的患者，在诊断和MRec时对BCR::ABL1断点进行测序，以检查其是否为同一疾病

治疗再挑战结果显示：17例患者在首次复发后停药，尝试第二次TFR，其中4例进一步尝试了第三次TFR；11例在首次复发后持续接受TKI治疗，11例在第二次复发后持续治疗，5例在第三次复发后持续治疗，1例在第四次复发后持续治疗；1例患者复发后未重启TKI治疗。所有重启治疗的患者均能快速起效，再次达到分子缓解，证实了TKI治疗的可逆性。

残留病检测与白血病干细胞存活证据

对晚期复发患者的深入分子分析显示，尽管该患者停药后近9年BCR::ABL1转录本检测均为阴性，但通过基因组DNA ddPCR等敏感技术，仍可检测到低水平残留的CML细胞。这一发现支持了“白血病干细胞长期休眠”的假说，即部分CML干细胞可在停药后逃避机体免疫监视和残留药物作用，存活长达数年甚至更久，成为晚期复发的根源。

总结

STIM1研究长达12.8年的长期随访结果，为CML患者伊马替尼停药后的无治疗缓解提供了迄今为止最长周期的循证医学证据，其核心发现具有重要的临床意义和科学价值。

首先，该研究证实了CML患者达到持续深度分子缓解后停药的可行性与长期安全性。
其次，晚期分子复发的案例揭示了CML治疗的复杂性。停药后90个月的复发及克隆一致性验证，证实了白血病干细胞的长期休眠特性，提示即使达到深度分子缓解，仍可能存在微量残留的白血病干细胞，成为复发的潜在风险。
再者，研究建立的严格分子复发定义和监测体系，为后续TFR研究提供了标准化参考。
此外，治疗再挑战的高缓解率表明，复发患者重启TKI治疗仍能获得良好疗效，进一步支持了“停药-复发-再治疗”这一个体化治疗模式的可行性，为患者提供了更多的治疗选择和生活质量改善空间。

总体而言，STIM1研究的长期随访结果巩固了其在CML无治疗缓解领域的里程碑地位，不仅为临床医生提供了可靠的决策依据，也为CML“功能性治愈”的定义提供了重要参考。随着靶向治疗技术的不断进步和监测手段的日益精准，未来有望让更多CML患者摆脱长期用药的束缚，在维持病情稳定的同时获得更高的生活质量。

参考文献

Mahon F X, Dulucq S, Réa D, et al. Extended long-term follow-up and the survival of Stop Imatinib study[J]. Blood Neoplasia, 2026, 3(1): 100177.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda