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2026 ASCO GI | ORR 64.4%！BRAF V600E突变mCRC一线恩考芬尼+西妥昔单抗联合FOLFIRI优于FOLFIRI±贝伐珠单抗

01月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，BREAKWATER研究（队列3）的一线治疗主要分析结果正式公布。该研究由MD安德森癌症中心的Scott Kopetz教授牵头，队列3旨在评估BRAF抑制剂恩考芬尼+抗EGFR抗体西妥昔单抗联合FOLFIRI化疗（EC + FOLFIRI），对比现行标准对照组在BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中的疗效与安全性。结果显示，EC + FOLFIRI方案显著改善了由盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），且展现出总生存期（OS）获益的趋势，安全性总体可控。

研究背景

BRAF V600E突变发生在约8%~12%的转移性结直肠癌（mCRC）中，此类患者通常预后较差。恩考芬尼是一种高选择性、ATP竞争性的小分子BRAF抑制剂，在表达BRAF V600E的肿瘤细胞中具有抗增殖和促凋亡活性。然而，在结直肠癌（CRC）中单独抑制BRAF可能会通过EGFR引起信号通路的快速反馈激活，因此同时抑制BRAF和EGFR是克服耐药的关键策略。

目前，约20%~25%的新诊断BRAF V600E突变mCRC患者在一线治疗中接受FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）作为化疗骨架。BREAKWATER研究的早期安全性导入部分已显示EC（恩考芬尼+西妥昔单抗） + FOLFIRI具有令人鼓舞的缓解率和PFS，且未发现明显的药物相互作用（即便伊立替康暴露量略有降低）。基于此，BREAKWATER队列3进一步在随机对照设计下评估了该联合方案的一线治疗潜力。

研究设计

BREAKWATER（NCT04607421）是一项开放标签、多中心、III期临床研究，旨在评估EC ± 化疗 vs 对照组一线治疗BRAF V600E突变mCRC的疗效和安全性。此前已报道了EC + mFOLFOX vs 化疗±贝伐珠单抗的数据，显示双主要终点BICR评估的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均显著获益。本次汇报重点关注队列3（Cohort 3）的一线治疗数据。该队列纳入了既往未接受过针对转移性疾病系统治疗、经中心或本地实验室确认存在BRAF V600E突变、ECOG PS评分为0或1且器官功能良好的mCRC患者。
队列3共随机入组147例患者（按1∶1比例），分层因素包括ECOG PS评分：

EC + FOLFIRI组（n=73）： 接受恩考芬尼 300 mg QD + 西妥昔单抗 500 mg/m² Q2W + FOLFIRI Q2W治疗。
对照组（n=74）： 接受FOLFIRI ± 贝伐珠单抗治疗。

研究的主要终点是由BICR评估的客观缓解率（ORR）。关键次要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS）。其他次要终点包括总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）及安全性。此次报告的是EC + FOLFIRI组 vs 对照组基于BICR评估的ORR（主要终点）的主要分析结果，以及OS和安全性分析。

研究结果

患者基线特征
两组患者的基线人口统计学和疾病特征总体均衡。中位年龄分别为62岁（EC+FOLFIRI组）和61岁（对照组）。EC+FOLFIRI组中男性占45.2%，对照组为47.3%。两组中大多数患者的原发肿瘤位于右半结肠（分别为56.2%和51.4%），且大部分患者伴有肝转移（分别为58.9%和62.2%）。ECOG PS评分0分的患者两组分别占64.4%和55.4%。

整体疗效

主要终点ORR：EC + FOLFIRI组展现出具有统计学显著意义和临床意义的ORR获益。经BICR确认的ORR达到64.4%（95% CI 52.9%~74.4%），显著优于对照组的39.2%（95% CI：28.9%~50.6%）。比值比（Odds Ratio）为2.756（95% CI 1.420~5.348），单侧P值为0.0011。
最佳总体缓解（BOR）：EC + FOLFIRI组有3例（4.1%）患者达到完全缓解（CR），44例（60.3%）达到部分缓解（PR）；而对照组仅1例（1.4%）CR，28例（37.8%）PR。
DOR与TTR：EC + FOLFIRI组的中位TTR为6.9周，与对照组（7.1周）相当。截至数据截止时，中位DOR在两组均尚未达到（NE），但在EC + FOLFIRI组中，57.4%的患者DOR≥6个月，优于对照组的34.5%。

ORR亚组分析

ORR亚组分析显示，EC + FOLFIRI的临床获益在关键预设亚组中总体一致。无论年龄（<65岁或≥65岁）、性别、ECOG评分（0或1）、受累器官数量（≤2或≥3）、肿瘤部位（左半或右半）以及是否存在肝转移，ORR均倾向于有利于EC + FOLFIRI组。值得注意的是，在预后较差的肝转移亚组中，EC + FOLFIRI组的ORR为79.1%，远高于对照组的37.0%（OR 6.44）。

尽管数据尚不成熟，但EC + FOLFIRI组显示出OS改善的趋势。

风险比（HR）：0.49（95% CI: 0.237~1.032）。
中位OS：EC + FOLFIRI组尚未达到（NE），对照组亦未达到（95% CI 12.1个月~NE）。EC + FOLFIRI组的死亡事件数较少（11例 vs 20例）。

安全性特征

EC + FOLFIRI方案总体耐受性良好，未观察到新的安全信号，不良事件（AE）与各研究药物的预期毒性一致。

总体AE：所有级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率在两组分别为100%和98.5%。3/4级TEAE发生率分别为63.4%和70.6%，5级TEAE发生率分别为4.2%和1.5%。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似。
停药与减量：EC + FOLFIRI组因TEAE导致任何研究治疗永久停药的比例为11.3%，与对照组（8.8%）无实质性差异，表明在FOLFIRI基础上联合EC并未导致化疗停药率大幅增加。EC + FOLFIRI组剂量中断（74.6% vs 67.6%）和剂量降低（64.8% vs 41.2%）的比例略高。

常见不良事件： EC + FOLFIRI组最常见的治疗相关TEAE（≥15%）包括恶心（56%）、腹泻（41%）、呕吐（38%）、脱发（31%）、疲劳（30%）和皮肤色素沉着（23%）等。虽然消化道毒性和皮肤毒性发生率较高，但大多为1~2级，3级及以上事件发生率较低。

研究结论

BREAKWATER研究队列3的数据有力证实，在BRAF V600E突变mCRC的一线治疗中，EC联合FOLFIRI方案展现出了统计学显著且具有临床意义的ORR获益（64.4% vs 39.2%）。该联合方案反应迅速且持久，并显示出OS改善的积极趋势（HR 0.49）。安全性方面，EC + FOLFIRI总体耐受，并未因不良事件导致化疗停药率的显著增加。

这项研究结果支持将FOLFIRI作为骨架与恩考芬尼及西妥昔单抗联合，作为BRAF V600E突变mCRC患者潜在的新的一线治疗标准方案。目前，针对PFS和OS的后续随访仍在进行中，将在未来公布更多数据。

参考文献

Kopetz S, Wasan HS, Yoshino T, et al. BREAKWATER: Primary analysis of first-line (1L) encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). 2026 ASCO GI, abstr 13.

责任编辑：肿瘤资讯-linda
排版编辑：肿瘤资讯-as

01月20日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

BREAKWATER研究队列3的数据有力证实，在BRAF V600E突变mCRC的一线治疗中，EC联合FOLFIRI方案展现出了统计学显著且具有临床意义的ORR获益（64.4% vs 39.2%）。该联