Molecular Biomedicine：多中心研究深度解析双/三打击淋巴瘤临床病理特征和治疗优化策略

该研究是一项多中心队列研究，共纳入192例DHL/THL患者。其中，MYC/BCL2重排（DHL）患者71例，MYC/BCL2/BCL6重排（THL）患者41例，MYC/BCL6（DHL-BCL6）重排患者80例，并设置955例非DHL患者作为对照组。收集所有患者基线临床与病理数据，包括年龄、性别、国际预后指数（IPI）评分、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分、Ann Arbor分期、结外受累情况、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、免疫化疗方案、疗效及生存时间。对所有患者进行免疫组化染色，并分为生发中心B细胞型[GCB]和非GCB型。双表达定义为免疫组化染色显示BCL-2表达≥50%且MYC表达≥40%。对102例可评估患者样本进行靶向二代测序，以探究基因突变谱。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，通过log-rank检验比较各组间无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）差异。同时，利用单变量和多变量Cox比例风险模型，以识别影响DHL/THL患者预后的独立危险因素。

与DHL组和DHL-BCL6组相比，THL组血清乳酸脱氢酶水平明显更高。THL组MYC/BCL2双表达（DE）更常见（THL vs DHL=90.2% vs 71.8%，P=0.0222；THL vs DHL-BCL6=90.2% vs 52.5%，P＜0.0001）。DHL和THL组患者GCB亚型比例显著高于DHL-BCL6组（83.1% vs 82.9% vs 47.5%，P < 0.0001）。

治疗方面，87例（45.3%）患者接受R-DA-EDOCH方案（利妥昔单抗+剂量调整的依托泊苷、地塞米松、多柔比星、环磷酰胺和长春新碱）治疗，83例（43.2%）患者接受R-CHOP方案或R-CHOP样方案治疗，15例（7.8%）患者接受R-CHOP方案联合新型靶向药物（R-CHOP+X）治疗，7例（3.7%）患者接受ZR2方案（泽布替尼、利妥昔单抗和来那度胺）或IR2方案（伊布替尼、利妥昔单抗和来那度胺）治疗。DHL、THL 和 DHL-BCL6 组患者缓解率无显著统计学差异。

值得注意的是，与非 DHL 对照组（n =955）相比，DHL-BCL6 组临床病理特征更具侵袭性，包括高IPI 评分、分期较晚、广泛结外受累和 DE。此外，对DHL/THL患者进行单因素和多因素分析显示，Ann Arbor分期是DHL/THL患者PFS的独立预后因素（风险比[HR]：2.500，95%CI：1.206–5.181，P  = 0.0137），而LDH水平是OS的独立预后因素（HR：2.727，95%CI：1.100–6.761，P  = 0.0303）。LDH和细胞起源（COO）亚型是DHL-BCL6患者PFS的独立预后因素。

中位随访18.8个月，所有患者3年PFS和OS率分别为50.5%和64.4%。相比DHL-BCL6患者，DHL/THL患者生存预后更差。DHL组和THL组3年PFS率分别为49.9%和31.9%，3年OS率分别为61.1%和40.6%，显著低于DHL-BCL6组的60.8%（3年PFS率）和84.8%（3年OS率）。

在DHL/THL患者中，多变量分析确定了独立的预后因素：晚期Ann Arbor分期（III-IV期）是PFS的独立不良预后因素（HR: 2.500, P = 0.0137），而血清LDH水平升高是OS的独立不良预后因素（HR: 2.727, P = 0.0303）。

达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的DHL/THL患者，无论一线治疗方案如何，3年PFS和OS率分别为61.6%和68%。与一线化疗耐药患者相比，CR/PR患者生存期显著延长。接受强化治疗的DHL/THL患者生存率显著优于R-CHOP或R-CHOP样方案治疗患者（PFS P=0.0116, OS P=0.0400）：接受R-DA-EPOCH方案治疗的DHL/THL患者3年PFS率和OS率分别为59.5%和65.3%，接受R-CHOP或R-CHOP样方案治疗的患者3年PFS率和OS率分别为27.5%和42.3%。

在82例一线治疗后达到CR/PR的DHL/THL患者中，36例患者（43.9%）接受自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗。ASCT组患者3年PFS和OS率分别为84.8%和90.9%，优于相比非ASCT组的39.9%和50.6%，提示ASCT与患者生存期改善相关（ PFS：P =0.0010； OS：P=0.0055）。进一步分析显示，ASCT在DHL、THL和DHL-BCL6患者中均可带来具有临床意义的生存改善，尤其是DHL/THL患者获益更显著。

为明确与不良预后相关的分子机制，研究者对102例患者进行基因突变分析，结果显示， DHL/THL患者EZH2突变率高于DHL-BCL6患者（37.5% vs 6.4%，P=0.0004），而DHL-BCL6患者中与细胞分化、免疫逃逸相关的基因突变率更高，包括BTG2、CD70、HIST1H1E、PTPN6等。与DHL-BCL6患者相比，THL患者常见基因突变为TNFRSF14（53.3% vs 8.5%，P=0.0006）、CREBBP（53.3% vs 17.0%；P  = 0.0139）和EZH2（33.3% vs 6.4%；P  = 0.0233）。THL和DHL患者遗传学特征相似，但THL患者TNFRSF14基因突变率显著高于DHL患者（53.3% vs 20.0%， P = 0.0366）。此外，DHL/THL患者EZB基因型显著高于DHL-BCL6患者（60% vs 4.3%，P＜0.0001）。肿瘤微环境分析显示，DHL/THL患者免疫细胞浸润耗竭亚型更常见，而DHL-BCL6患者则CD4+和CD8+ T细胞浸润增加。

该研究全面揭示了DHL/THL患者的高度侵袭性和治疗耐药性，研究结果提示强化治疗策略和ASCT巩固治疗可显著改善DHL/THL患者生存，强调了分子分型在预后判断和个体化治疗中的重要性，为该类人群精准治疗研发提供了循证证据。