SMARCA4突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中关键的分子驱动事件，主要导致SWI/SNF染色质重塑复合物的功能缺失。在2021年世界卫生组织（WHO）胸部肿瘤分类中，SMARCA4缺失性未分化肿瘤（SMARCA4-UT）被确立为独立的特殊病理亚型。此类肿瘤具有极高的侵袭性，患者预后往往较差，且对常规一线治疗方案缺乏敏感性。【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院于韶荣教授解读SMARCA4突变NSCLC的生物学基础、诊断标准与全病程管理新范式。
江苏省肿瘤医院 内科科副主任、肺癌亚专科负责人
南京医科大学优秀中青年学术带头人
江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会 秘书长
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常委
江苏省抗癌协会化疗专业委员会常委
中国初保基金会肺癌生物标志物公益基金基金管理委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用青年委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员
江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会整合肿瘤专委会委员
加州大学旧金山分校访问学者斯坦福大学肿瘤中心访问学者
江苏省青年医学人才 江苏省“333高层次”人才 江苏省“六大高峰人才”
主持国家自然科学基金面上项目、江苏省省级重点研发计划（社会发展）项目等基金多项
获江苏省科学技术奖、江苏医学科技奖、江苏省医学新技术引进奖多项
SMARCA4基因及其生物学功能
SMARCA4基因位于染色体19p13.2，其编码的BRG1蛋白是高度保守的ATP依赖性染色质重塑复合物SWI/SNF的核心催化亚基。
生理功能：在正常细胞中，SWI/SNF复合物通过BRG1水解ATP提供能量，动态调节染色质的高级结构。在DNA损伤修复（DDR）过程中，该复合物被募集至损伤位点，通过拮抗多梳抑制复合物2（PRC2）移出核小体，促使染色质松弛并暴露特定靶基因位点，从而允许RNA聚合酶及转录因子结合，启动修复程序。
致癌机制：当SMARCA4发生失活突变或缺失时，SWI/SNF复合物因失去动力源而功能障碍。PRC2的抑制作用失去拮抗，导致染色质持续处于高度盘绕的紧缩状态，修复基因的启动子无法暴露，表达受阻。这种表观遗传调控失衡导致基因组不稳定性显著增加，最终驱动肿瘤的发生与演进。
SMARCA4突变肺癌的流行病学与分类
SMARCA4是SWI/SNF复合物中最常见的突变亚基，在全癌种中的突变率约为5%-7%，而在NSCLC中高达10%。根据突变对蛋白的影响，主要分为两大类：
I类：包括截断突变、融合或全缺失，导致BRG1蛋白表达完全缺失。
II类：主要为错义突变，表现为蛋白功能受损但表达尚存。在中国肺腺癌人群中，这两类突变均较为常见，且常伴随高肿瘤突变负荷（TMB）和低PD-L1表达。
2021年WHO正式将胸部SMARCA4-UT划分为一种特殊表型的上皮来源NSCLC。该亚型具有独特的生物学行为：
形态学：呈未分化状态及横纹肌样细胞特征。
分子特征：表现为BRG1和BRM的双重缺失，显著区别于传统的普通分化型NSCLC。
临床特征与病理诊断
临床图谱
SMARCA4缺失/突变肺癌表现为高度侵袭性，典型患者多为伴有重度吸烟史的中年男性（中位年龄约63岁）。临床表现为原发病灶巨大，易侵犯胸膜及脉管。初诊时远处转移率（尤其是骨与肝脏）高达84.2%，整体预后显著劣于野生型患者。
诊断路径：NGS与IHC的协同
免疫组化（IHC）：BRG1表达缺失是关键指标。
基因检测（NGS）：针对IHC阴性但临床高度怀疑的病例（如TTF-1/P40阴性、分化极差的肿瘤），应通过NGS补充检测，以防错义突变导致的IHC假阴性漏诊。
预后标志物1：Napsin A的表达具有分层价值，阳性表达通常预示该亚组患者有相对较好的生存获益（图1）。
分子共突变谱系及其对预后的影响
SMARCA4突变常伴随复杂的基因组协同改变，构成独特的分子病理基础：
高频共突变：TP53（56%）、KEAP1（41%）、STK11（39%）及KRAS（33%）。
耐药特征：STK11与KEAP1的高频共存通常提示肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）存在原发性耐药。
生存获益分析2：SWI/SNF突变患者的预后显著较差，其中位总生存期（OS）由非突变组的90.90个月降至47.77个月。在相关亚基中，仅SMARCA4、SMARCA2和ARID1A突变与OS呈显著相关性，其中以SMARCA4突变的预后最差（中位OS仅25.54个月）；具体而言，SMARCA4突变组的OS（37.7个月 vs. 85.3个月）及无进展生存期（PFS）（17.62个月 vs. 41.26个月）均显著短于非突变组（图2）。
治疗困境与免疫治疗的抉择
由于SMARCA4突变常与EGFR/ALK/ROS1等经典驱动基因互斥，患者难以从常规靶向药物中获益。
免疫治疗（ICI）的争议：尽管SMARCA4突变常伴随高TMB，但其本身并非独立的强效免疫获益标志物。
基于共突变的分层效应2：
在接受免疫治疗的患者中，SMARCA4与KRAS共突变的存在显著削弱治疗获益，共突变患者的中位PFS仅为 2.1个月，显著劣于单突变患者的 4.4个月/4.33个月（P=0.0349）。这表明，该类共突变是预测免疫治疗疗效不佳的重要生物标志物。
此外，SMARCA4与STK11共突变时的PFS较单纯SMARCA4突变明显缩短（2.3个月 vs. 5.4个月）；与之相反，SMARCA4与TP53共突变展现出协同增效作用，其PFS优于单纯SMARCA4或TP53突变者（5.65个月 vs. 2.3个月或3.17个月）；此外，SMARCA4突变的存在与否并不会对KEAP1突变肺癌患者的免疫疗效产生显著影响（P=0.642）（图3）。
前沿治疗策略：“合成致死”与新型靶点
针对SMARCA4缺失导致的脆弱性，目前研究聚焦于以下方向：
CDK4/6抑制剂：SMARCA4缺失限制核心细胞周期调控因子CCND1的染色质可及性，使其表达下调。肿瘤细胞在G1-S期转化路径中缺乏代偿机制，从而产生“合成致死”效应。
旁系同源依赖：在SMARCA4缺陷背景下，肿瘤存活高度依赖其旁系同源蛋白SMARCA2。利用蛋白降解剂（如PROTAC）精准打击SMARCA2已成为极具前景的方向。
DDR通路干预：利用ATR抑制剂等阻断肿瘤细胞增强的DNA修复依赖，通过破坏其基因组稳定性实现靶向杀伤。
总 结
SMARCA4作为SWI/SNF复合物的核心催化亚基，通过调节染色质重塑维持基因组稳定性，其失活突变是驱动肺癌发生的关键表观遗传机制。在非NSCLC中，该突变（尤其是SMARCA4-UT亚型）表现出高度侵袭性、重度吸烟相关及极差预后等特征。临床诊断依赖IHC与NGS的协同判定。由于对传统靶向治疗不敏感，且免疫治疗疗效受TP53、STK11等共突变谱系的显著调控，临床治疗仍面临巨大挑战。目前，针对其分子脆弱性的“合成致死”策略（如CDK4/6抑制剂）、SMARCA2蛋白降解及DDR通路干预，正成为突破这一难治性肺癌治疗困境的前沿方向。
排版编辑：xiaodong
1. Transl Lung Cancer Res. 2024 ;13(8):1938-1949.
2. FEBS Open Bio. 2024;14(12):2086-2103.
苏公网安备32059002004080号
