德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）显著改善了HER2阳性或低表达转移性乳腺癌（MBC）患者的预后，但缺乏对其肌肉毒性的系统性记录。此处，我们报道一例患有HER2低表达MBC且身体组成正常（BMI 22.9 kg/m ²，内脏脂肪面积 [VAT] 69.1 cm²）的45岁女性发生了T-DXd相关性肌病的病例。患者出现吞咽困难、III级肌痛，肌酸激酶（CK）峰值达1755 U/L，MRI证实腰部皮下水肿及椎旁肌肉肿胀。T-DXd被停用。支持治疗包括水化、碳酸氢钠碱化尿液、谷胱甘肽及异甘草酸镁。至第8天，CK降至539 U/L，肌痛改善。停药13天后，CK反弹至1735 U/L并伴III级肌痛，重新启动支持治疗后缓解。本病例报告记录了首例在身体组成正常患者中发生的严重T-DXd相关性肌病。观察到的病例结果表明，谷胱甘肽与异甘草酸镁的联合应用可能降低CK水平并缓解T-DXd相关的肌肉疼痛。当然，此病例报告中观察到的临床疗效基于个案。临床结果的外推需要通过严格协变量调整的大规模随机对照试验来验证。
T-DXd及其不良反应谱介绍
德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的新型抗体-药物偶联物（ADC）。此前，DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04等研究证实，T-DXd不仅显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存率，也使HER2低表达晚期乳腺癌患者从中获益。随着T-DXd临床应用的普及，其安全性特征及相关不良反应的管理日益受到重视。常见不良事件包括输注反应、胃肠道反应、血液学毒性、呼吸系统、心血管及肝脏损伤，但关于骨骼肌毒性的系统性报道目前仍为空白。药物诱导性肌病是指药物引起的肌肉组织损伤，严重时可导致横纹肌溶解，甚至引发急性肾衰竭。目前，既定的治疗策略首选以糖皮质激素为主的免疫抑制疗法。然而，免疫抑制治疗对非免疫介导性肌病疗效有限，且大剂量皮质类固醇可能干扰抗肿瘤疗效，因此临床迫切需要非免疫抑制类的替代治疗方案。本文系统描述了一例HER2低表达复发转移性乳腺癌患者首次发生严重T-DXd肌病的诊治经过。我们发现谷胱甘肽联合异甘草酸镁可有效降低肌酸激酶（CK）水平，为药物诱导性肌病的治疗提供了新的思路。
病例报告
患者女，45岁，诊断为转移性乳腺癌，既往无肌病史。2017年11月因左乳癌行改良根治术（pT2N1M0，IIB期）。免疫组化示：雌激素受体（ER）阳性，孕激素受体（PR）阳性，HER2阳性（IHC 3+）。术后行“表柔比星+环磷酰胺”方案化疗4周期，继以“紫杉醇+曲妥珠单抗”方案化疗4周期。放疗结束后，继续予“曲妥珠单抗+托瑞米芬”维持治疗1年，随后单用托瑞米芬维持治疗2年。
2021年12月至2024年4月，患者出现左锁骨上淋巴结转移及左胸壁复发。复查免疫组化示：ER（40%，阳性），PR（10%，阳性），HER2（IHC 2+，FISH阴性）。后续接受了多线治疗，包括：卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇化疗6周期、氟维司群联合依西美坦和戈舍瑞林内分泌治疗、脂质体紫杉醇化疗8周期，以及卡培他滨维持治疗。期间药物不良反应以骨髓抑制为主，最重达IV级。CK水平始终在正常范围内，无肌痛表现。
2024年5月，患者病情进展，出现右锁骨上及颈部淋巴结转移。免疫组化示ER（1%+），PR阴性，HER2（IHC 2+，FISH阴性）。遂启动艾立布林化疗，但CA 15-3水平持续升高，淋巴结较前增大。故调整治疗方案为德曲妥珠单抗（T-DXd）。
启动T-DXd治疗前，患者基线CK水平为160 U/L。首个周期T-DXd（5.4 mg/kg）治疗后，CK显著升至1755 U/L（图1A），LDH增至290 U/L（图1A），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升至85 U/L（图1B）。N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）和高敏肌钙蛋白T（hsTnT）均在正常范围内（表1）。患者诉双下肢肌痛，体查双上肢及下肢肌力均为II级（MRC量表）。
表1 治疗期间 BNP 和 hsTnT ng/L
第2周期T-DXd剂量减至4.4 mg/kg。给药一周后，患者出现吞咽困难及全身性肌痛，以下肢为主（III级肌痛）。CK峰值达1651 U/L（图1A），LDH增至431 U/L（图1A），AST升至87 U/L（图1B）。
磁共振成像（MRI）示弥漫性皮下水肿（图2A）及腰背部肌肉肿胀（图2B）。
身体组分分析结果正常：体重指数（BMI）22.9 kg/m ²，骨骼肌质量23.9 kg，内脏脂肪面积69.1 cm²。经胸超声心动图示左室射血分数正常（LVEF 65.3%）（图3A）及舒张功能正常（E/A比值 = 1.13）（图3B）。
抗核抗体（ANA）谱（表2）、风湿指标及炎症标志物检查均无殊。
表2 ANA谱
随即停用T-DXd并启动支持治疗：静脉补液（1500–2000 mL/d）、碳酸氢钠碱化尿液、谷胱甘肽（1200 mg/d 静滴）、异甘草酸镁（200 mg/d 静滴）。治疗8天后，CK降至539 U/L（图1A），肌痛改善至I级，患者出院停药。然而，13天后CK反弹至1735 U/L（图1A），肌痛加重至III级。遂重启原方案支持治疗，并于第3、7及11天评估疗效。7天内，肌痛缓解至II级，CK水平呈下降趋势（图1A）。
病例讨论
本文首次系统报道了T-DXd相关的严重药物诱导性肌病。T-DXd由抗HER2抗体、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂DXd组成。其已知毒性主要包括间质性肺病（11.7%）和心脏毒性（QT间期延长7.7%，心室射血分数下降1.9%）。本例患者T-DXd治疗后心脏毒性标志物NT-proBNP仅轻度升高，hs-TnT阴性（表1）。
经过2周期治疗，尽管CK显著升高，但LVEF仍维持在65.3%（图3A），未见下降，这与典型的T-DXd心脏毒性表现不符。本例患者表现出肌酶升高、MRI证实的组织水肿以及神经肌肉症状，这种生化、形态学与临床表现的一致性，符合欧洲神经肌肉中心关于药物诱导性肌病诊断确定性的1级标准。
药物诱导性肌病的主要发病机制包括直接肌纤维损伤（如线粒体或细胞骨架损伤）和免疫介导性肌病。本例患者ANA谱、风湿指标及炎症标志物均无异常，有效排除了免疫介导性肌病。
基于本例肌病的表型特征，我们通过文献回顾探讨T-DXd诱导肌病的潜在机制。现有证据表明，外源性化学物质的肌肉毒性与细胞内超氧自由基和过氧化氢的生成有关。线粒体作为骨骼肌的关键供能中心，接触药理毒素后常发生功能受损。Rossi等曾报道一例奥希替尼引起肌病的病例，肌活检证实存在肌原纤维变性及线粒体功能障碍。此外，他汀类药物相关性肌病也与线粒体功能障碍及细胞能量代谢失调有关。研究显示，线粒体DNA对活性氧（ROS）等氧化应激源高度敏感，ROS积聚易致线粒体DNA损伤。氧化应激诱导的心肌细胞损伤机制似乎与骨骼肌组织中的线粒体易感性内在相关。
伊立替康作为拓扑异构酶I抑制剂，其活性代谢物SN-38可促进氧化应激积累并触发结直肠癌细胞DNA损伤。值得注意的是，伊立替康可在人骨骼肌细胞中引起胞内ROS积聚，驱动氧化应激介导的肌管损伤。虽尚无T-DXd肌肉毒性的直接记载，但DXd载药与伊立替康的结构同源性提示可能存在共同的氧化损伤机制：（1）DXd直接损伤线粒体：DXd具有高亲脂性和膜通透性，易在骨骼肌线粒体中积聚，抑制复合物I活性，导致ATP合成受损及ROS积聚，从而诱发肌无力和肌痛。（2）连接子不稳定：约2%的DXd会提前释放入血，直接损伤肌细胞DNA。（3）氧化应激级联反应：ROS爆发触发肌细胞膜脂质过氧化，导致CK释放入血。尽管近期研究认为高内脏脂肪组织（VAT）面积与T-DXd毒性风险增加相关，但本例患者身体组分正常（VAT 69.1 cm²，骨骼肌质量 23.9 kg），表明肌肉毒性的发生可独立于身体组分。
患者T-DXd治疗后出现CK显著升高（1755 U/L）及III级肌痛，需紧急干预。严重药物诱导性肌病可能进展为横纹肌溶解。当CK > 1000 U/L时，肾损伤风险显著增加；若累及呼吸肌，可致呼吸困难，甚至引发多器官功能障碍及死亡。
目前的标准治疗主要为基于糖皮质激素的免疫抑制疗法。鉴于本例已排除免疫介导性肌病，皮质类固醇可能无法带来确切获益。此外，大剂量糖皮质激素可能促进癌症进展，故对正接受抗肿瘤治疗的晚期患者应慎用。
结合患者CK与AST同步升高的特点，我们采取了抗氧化应激为主的治疗策略。异甘草酸镁已被证实可预防化疗药物引起的肝损伤，降低AST及碱性磷酸酶水平；谷胱甘肽联合恩替卡韦可改善乙肝患者肝功能并抗纤维化。虽然缺乏二者治疗药物性肌病的系统研究，但现有证据表明补充谷氨酰胺和谷胱甘肽对严重肌病有效。谷胱甘肽可清除ROS，修复氧化损伤的肌膜，抑制CK释放。异甘草酸镁通过增强抗氧化酶活性、降低丙二醛（MDA）及促炎因子水平，发挥抗炎、抗氧化及抗凋亡作用。ROS可诱导脂质过氧化生成MDA，谷胱甘肽清除ROS，异甘草酸镁抑制MDA生成并提高谷胱甘肽过氧化物酶水平，二者协同发挥抗氧化效应。
该患者CK/AST显著升高伴ALT初期上升，提示“谷胱甘肽+异甘草酸镁”是机制上合理的治疗选择。我们给予患者该联合方案，辅以水化及碳酸氢钠碱化尿液（以防肌红蛋白沉积致急性肾损伤）。治疗后观察到：（1）血清CK有效降低；（2）AST及ALT呈下降趋势；（3）肌痛缓解。患者肾功能始终稳定正常。这提示谷胱甘肽和异甘草酸镁可能在T-DXd诱导性肌病的治疗中发挥重要作用。
然而，值得警惕的是，停药后CK出现反弹，这可能与T-DXd较长的半衰期及组织滞留效应有关。因此，建议持续给药直至DXd完全清除（约4周）。这提示临床上必须建立规范的肌肉毒性管理流程，并在基线及治疗期间常规监测CK，以便早期干预。
Zhen Qiao, LiuDan Li, Hong Wangm, et al. Trastuzumab Deruxtecan‐Induced Myotoxicity: First Case Report About Myopathy in Patient With Normal Body Composition and Clinical Insights. Thorac Cancer. 2025 Sep 26;16(18):e70168. doi: 10.1111/1759-7714.70168.
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