滤泡性淋巴瘤（FL）作为一种常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，其治疗在过去数十年间取得了长足的进步。然而，对于高肿瘤负荷、高风险以及复发/难治性（R/R）患者而言，其临床治疗仍面临着严峻的挑战。而如何进一步深化缓解、延长生存，并同时最大限度地降低治疗相关的毒性，始终是FL治疗领域孜孜以求的目标。
近年来，以新一代BTK抑制剂泽布替尼为核心的无化疗联合方案，为破解这一困境带来了曙光。其中，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案，凭借其在ROSEWOOD研究中所展现出的卓越疗效与良好安全性，正迅速成为打破FL治疗瓶颈的“明星组合”。该方案不仅显著提升了R/R FL患者的缓解深度与持久性，更重要的是，其长期应用并未带来额外的累积毒性。
在近日召开的美国血液学会（ASH）年会上，意大利Bologna大学Pier Luigi Zinzani教授报告了ROSEWOOD研究的最新研究结果。【肿瘤资讯】有幸邀请到Zinzani教授为大家深度解读该研究的最新进展，并分享其对以泽布替尼为代表的新型治疗方案的独到见解。
Pier Luigi Zinzani教授｜Oral汇报现场
荟萃新知，要点梳理
入组患者基线特征
该研究入组的患者多为高风险FL患者，超过80%的患者处于疾病晚期，且至少有25%的患者既往已接受过三线或以上的治疗。
疗效与生存结果
缓解率
经独立中心审查（ICR）评估，泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）组的总缓解率（ORR）为70.3%，而单药治疗组为44.4%；ZO组的完全缓解率（CR）为42.1%，单药治疗组则为19.4%。
该联合方案在所有亚组中均显示出一致的临床获益，包括既往接受过≥3线治疗的患者、高风险患者，以及发生24个月内疾病进展（POD24）和双重难治的患者。
缓解持续时间（DoR）
ZO组患者的缓解更加持久，其中位缓解持续时间为32.9个月，而单药治疗组仅为14个月。ZO组的36个月DoR率为47.2%，单药治疗组为20.3%。
对于达到完全代谢缓解（CMR）的患者，ZO组的中位DoR为44.2个月，单药治疗组为26.5个月；ZO组的36个月DoR率为57.6%，单药治疗组为34.1%。
无进展生存期（PFS）与至下一次治疗时间（TTNT）
ZO组的中位PFS为22.1个月，单药治疗组为10.3个月，风险比（HR）为0.54。
ZO组的中位TTNT为51.7个月，而单药治疗组约为12.1个月，HR为0.37。
总生存期（OS）
ZO组的中位OS尚未达到，而奥妥珠单抗单药组为41.2个月。
安全性结果
不良事件（AE）
由于ZO组的治疗暴露时间相对更长（ZO组12.4个月，O组6.5个月），其治疗期间出现的不良事件（TEAE）总体发生率更高，但两组的死亡率相似（ZO组为10.5%，单药治疗组为9.9%）。
ZO组的输液相关反应发生率更低。两组经暴露调整TEAE发生率可比。另外，使用泽布替尼超过一年的患者未观察到累积性血液学毒性。
大咖坐镇，解惑求真
标准重构，未来已来：当传统风险分层指标遇上无化疗治疗“新浪潮”，临床评估如何与时俱进？
Zinzani 教授：本届ASH年会的一大亮点，是数项关于新型无化疗免疫疗法的口头报告。这些报告所探讨的新型疗法，其应用前景不仅在于FL，更延伸至弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），尤其为高肿瘤负荷及高风险患者带来了新的希望。
之所以将高肿瘤负荷与高风险相关联，是因为在临床实践中，伴有巨大肿块或高肿瘤负荷的患者，其预后往往不甚理想，具体表现为难以达到CMR，或在诱导治疗完成后的1~2年即经历早期复发。在此背景下，对于此类患者的治疗，延迟乃至替代传统化疗成为重要的探索方向。目前，临床正逐步接近这一目标，尤其是在FL的治疗领域。可以预见，在未来数年内，这一趋势亦将可能扩展至DLBCL。例如，本次ASH会议上报告的相关研究初步数据便令人振奋，其内容正是探讨了在高肿瘤负荷FL患者中，以免疫疗法替代传统化疗的临床可行性。这种新型治疗策略的核心优势在于，其能够在实现卓越疗效的同时，避免传统化疗所带来的显著毒性。现有临床研究数据已初步证实了该无化疗方案卓越的疗效，尤其是在诱导CMR方面，对于特定患者群体的效果已明确优于传统化疗。尽管如此，未来仍需更长期的随访数据来最终确证该类方案所带来的缓解的持久性。
而这些新兴疗法的出现，也促使临床工作者必须重新审视并更新现有的临床评估标准。随着无化疗方案在DLBCL和FL治疗中日益普及，其治疗格局正在经历深刻的变革，传统的GELF标准、POD24等评估指标的适用性均需重新评估。一个典型的例证是，在FL治疗领域，美国食品药品监督管理局（FDA）已于近期批准Epcoritamab（双抗）+R2方案用于二线治疗，其报告的CMR率高达85%。这一成果充分彰显了新疗法为FL生存带来的突破。
岁月见证不凡，时间赋予答案：ROSEWOOD研究约35个月随访，揭示泽布替尼联合方案的“长赢”之道
Zinzani 教授：关于泽布替尼在FL中的应用，我愿以在ASH大会中呈报的ROSEWOOD研究最终分析结果为例进行阐述。该研究是一项III期随机对照试验，旨在比较含新一代共价BTK抑制剂的ZO方案与O单药方案在R/R FL患者中的疗效，其中位随访时间已长达约35个月。
该研究结果令人鼓舞，其主要研究终点已成功达成。数据显示，与O单药组相比，ZO组无论是在ORR还是CR率方面，均表现出统计学上的显著优势。
进一步从生存数据来看，ZO组的中位PFS及TTNT均显著更优。这种持续的生存获益，很大程度上可归因于泽布替尼作为新一代共价BTK抑制剂的持续给药。此过程中，团队在FL患者中观察到了缓解深度的动态改善，这与BTK抑制剂在其他淋巴增殖性疾病治疗中所观察到的作用模式相一致。
尤为重要的是，长期的持续治疗并未给FL患者带来额外的累积毒性，无论是血液学还是非血液学毒性均控制良好。因此，疗效的持续深化与良好的长期安全性共同解释了为何在长达三年的随访中，该联合方案展现出更优的临床获益。
乘胜追击，向“前”一步：新一代BTK抑制剂泽布替尼或能突破重围，成为FL二线治疗的潜在新选择
Zinzani 教授：诚然，ROSEWOOD研究的意义非凡，其是首个为BTK共价抑制剂，特别是新一代药物泽布替尼，在FL治疗中确立其兼具良好活性与安全性双重特征的典范。该研究结果明确证实，此联合方案对于既往接受过至少两线治疗的R/R FL患者具有卓越的疗效。
基于ROSEWOOD研究的成功，研究者们在近几个月内顺势在FL的治疗领域迈出了关键的第二步——启动了MAHOGANY研究。这项研究是一项针对二线FL患者的III期随机对照试验，其将直接比较基于ROSEWOOD研究的ZO方案与当前的二线标准治疗方案R2（利妥昔单抗联合来那度胺）方案的疗效与安全性。
目前，MAHOGANY研究的患者入组工作已经顺利完成，其最终分析结果预计在未来一年半内揭晓。该研究的成果，有望成为推动含泽布替尼方案在FL治疗中向更前线应用迈进的又一重要基石。总而言之，ROSEWOOD与MAHOGANY这两项研究环环相扣，对于确立BTK共价抑制剂特别是泽布替尼在FL治疗中的重要地位，共同构成了关键的循证医学证据支持。
专家简介
意大利Bologna大学
血液学专业，获1987年度博洛尼亚大学荣誉学位
1989年获得美国普罗维登斯“罗杰·威廉姆斯癌症中心”颁发的“医学肿瘤学博士后奖学金”
1990年起担任血液学和医学肿瘤研究所“L.A.Serágnoli”淋巴瘤科临床和转化项目负责人
曾担任200多项霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者临床试验的主要研究者（包括1期和2期研究以及扩展队列），包括国家和国际多中心研究·意大利淋巴瘤基金会主席（FIL）从2013年11月至2015年11月，现董事会成员
2014年1月至2017年12月担任《肿瘤学年鉴》副主编，并担任《柳叶刀肿瘤学》、《临床肿瘤学杂志》、《血液学》、《临床癌症研究》、《癌症》、《血液学》、《白血病与淋巴瘤》、《白血病》、《临床淋巴瘤骨髓瘤》、《血液学进展》、《柳叶刀血液学》等杂志的审稿人
在470多个国家和国际会议上介绍了他的研究成果
在《新英格兰医学杂志》、《血液学》、《临床肿瘤学杂志》、《柳叶刀肿瘤学》、《肿瘤学年鉴》、《肿瘤学家》、《血液学与肿瘤学杂志》、《血液学》和《血液学进展》等期刊上发表了670多篇同行评议论文
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