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【中国好声音】做减法还是做加法？石远凯教授牵头ASTRUM-002研究引发“三药联合”策略精准治疗新思考

01月07日

来源：肿瘤资讯
编译：肿瘤资讯

在驱动基因阴性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）的一线治疗格局中，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为标准治疗。然而，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）与免疫及化疗的“三药联合”模式是否能进一步从机制上协同增效，打破生存天花板，一直是学界探索的热点。近日，由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授担任Leading PI的ASTRUM-002研究结果在《柳叶刀·呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF=32.8）在线发表^[1]。此前，其最终分析数据也同步在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会作为重磅摘要（LBA71）公布^[2]。研究结果显示，在非鳞状晚期NSCLC一线治疗中，斯鲁利单抗联合化疗显著延长了无进展生存期（PFS），但加入贝伐珠单抗生物类似药（HLX04）的“三药联合”模式并未带来额外的统计学显著获益，然而该“三药联合”模式在高PD-L1表达人群中展露了潜在生机。

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临床争议：PD-1联合抗血管生成的“加法”能否转化为生存优势？

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非鳞状NSCLC约占所有病例的78%。传统的含铂双药化疗联合贝伐珠单抗曾是该类患者的重要治疗手段。随着免疫治疗时代的到来，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗大幅提升了生存获益。
理论上，抗血管生成药物（VEGF抑制剂）除了抑制肿瘤血管生成外，还具有调节肿瘤免疫微环境的作用，可能与免疫治疗产生协同效应。基于PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）的IMpower150研究曾显示出“三药联合”的获益，但随后的IMpower151和APPLE研究结果却呈现混杂状态。更为关键的是，对于PD-1抑制剂而言，叠加抗血管生成药物能否在无驱动基因突变的广泛人群中复刻或超越这一获益，此前仍存在争议。
ASTRUM-002研究（NCT03952403）正是在这一背景下应运而生。该研究采用了独特的三臂设计，旨在评估斯鲁利单抗（PD-1单抗）联合化疗，伴或不伴HLX04（贝伐珠单抗生物类似药），对比单纯化疗在一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC的疗效与安全性。

中国智造三臂设计，严谨验证不同联合策略

这项随机、双盲、多中心、III期临床试验在中国72家医院开展。研究纳入了年龄18-75岁、经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。关键入组标准包括无EGFR敏感突变或ALK/ROS1重排，且既往未接受过系统治疗。
研究共筛选了1538例患者，最终636例患者按1:1:1的比例随机分配至以下三组：

A组（三药联合组，n=212）： 斯鲁利单抗 + HLX04 + 化疗（培美曲塞和卡铂）；
B组（免疫联合化疗组，n=214）： 斯鲁利单抗 + 化疗 + HLX04安慰剂；
C组（化疗组，n=210）： 化疗 + 斯鲁利单抗安慰剂 + HLX04安慰剂。

分层因素包括PD-L1表达水平（CPS <1 vs ≥1 vs 无法测定）、吸烟史及脑转移状态。主要终点为盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。研究设定了优效性检验的固定顺序：首先比较B组与C组，若结果显著，再比较A组与B组。

斯鲁利单抗联合化疗具有显著获益，三药联合总体未达优效

截至2023年6月15日，中位随访时间约为23个月。研究结果清晰地回答了预设的科学问题：

斯鲁利单抗联合化疗：有望确立一线治疗新标杆

与单纯化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗（B组）中位PFS显著延长到 11.0个月 (95% CI 8.4–12.7)，而C组仅为5.6个月 (95% CI 4.8–6.8)。 疾病进展或死亡风险降低了45% (HR 0.55, 95% CI 0.43–0.69; p<0.0001)，成功达到预设的优效性标准（图1）。

图1 ITT人群中经BICR评估的PFS数据

在肿瘤缓解方面，B组客观缓解率（ORR）翻倍高达53%，显著优于C组的28% (p<0.0001)。B组持续缓解时间（DoR）也更久，两组分别为15.4个月 vs 9.7个月（表1）。

表1 ITT人群中经BICR评估的肿瘤缓解数据

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三药联合策略：总体人群未见显著增益

在B组优效性成立的基础上，研究进一步比较了三药联合（A组）与免疫联合化疗（B组）的差异。结果显示，虽然A组在中位PFS数值上略有提升，但未达到统计学显著性，A组为 12.6个月 (95% CI 8.7–14.0) vs B组 11.0个月，风险比（HR）为0.86 (95% CI 0.67–1.11; p=0.25)（图1）。
这一结果表明，在总体人群中，主要终点未达到预设的优效性标准。也就是说，对于广泛的非鳞状NSCLC患者，在斯鲁利单抗联合化疗的基础上增加贝伐珠单抗，并不能带来明确的PFS获益。

安全性谱系清晰，三药联合毒性略增但可控

安全性分析显示，三组治疗方案的安全性特征与既往已知数据一致，未出现新的安全信号。三组任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率均为99%。A组≥3级TRAE发生率（71%）略高于B组（66%）和C组（57%）。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和贫血（表2）。A组报告了10例（5%）与治疗相关的死亡，而B组为5例（2%），C组为7例（3%）。

表2 治疗相关不良事件和免疫相关不良事件

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研究指出，三药联合方案（A组）虽然安全性整体可控，但并未带来疗效的显著提升，导致其风险获益比（Benefit-Risk Ratio）在总体人群中并不理想。

亚组分析：高PD-L1表达人群或是“三药联合”的破局点

尽管总体人群的比较未达预期，但在亚组分析中，研究团队发现了一个极具价值的信号。在PD-L1 TPS ≥50%的强阳性人群中，三药联合显示出了显著优势，中位PFS大幅延长， A组达到 27.2个月，而B组为12.1个月，HR为 0.57 (95% CI 0.32–0.99; p=0.047)（表3）。

表3 治疗相关不良事件和免疫相关不良事件

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这一发现与近期的HARMONi-2研究结果遥相呼应，提示在PD-L1高表达人群中，同时阻断PD-1与VEGF通路可能产生更强的协同抗肿瘤效应。这为未来筛选特定的获益人群提供了重要的转化医学依据。

未来展望：做减法还是做加法？

ASTRUM-002研究是一项直接比较PD-1抑制剂联合化疗±贝伐珠单抗的前瞻性III期研究，其研究结果再次证实了PD-1抑制剂联合化疗在驱动基因阴性非鳞NSCLC中的基石地位，也为临床是否需要为抗血管生成治疗做“加法”给出了新的见解。斯鲁利单抗联合化疗组具有11.0个月的PFS且安全性良好，为中国患者提供了坚实的治疗选择。此外，该研究回答了“去贝伐”的临床争议。研究结果提示，对于大多数患者而言，盲目地在免疫化疗基础上做“加法”（增加抗血管药）并不能转化为生存获益，反而可能增加医疗成本和潜在毒性。
石远凯教授及研究团队在讨论中指出：“三药联合方案在总体人群中并未优于斯鲁利单抗联合化疗，且考虑到毒性风险，不建议将此三药联合方案作为该人群的常规一线治疗推荐。然而，PD-L1高表达人群的显著获益提示了精准治疗的潜力，这与VEGF在免疫调节中的机制可能密切相关，值得后续研究深入探索。”未来，随着ASTRUM-002研究总生存期（OS）数据的进一步成熟，期待ASTRUM-002能为肺癌精准治疗提供更完整的拼图。

参考文献

[1] Wang L, Hao X, Hao Y, et al. First-line serplulimab plus chemotherapy with or without HLX04 versus chemotherapy in locally advanced or metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (ASTRUM-002): a randomised, double-blind, multicentre phase 3 trial. Lancet Respir Med. Published Online December 4, 2025. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(25)00263-2
[2] ESMO 2025 Congress, Abstract LBA71.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

01月09日

梁启廉

广东医科大学附属医院 | 肿瘤科

做加法或减法要根据患者具体情况决定。

01月09日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

对于大多数非鳞非小细胞肺癌患者而言，盲目地在免疫化疗基础上做“加法”（增加抗血管药）并不能转化为生存获益，反而可能增加医疗成本和潜在毒性。

01月08日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

高PD-L1表达人群或是“三药联合”的破局点。