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Ⅱ期QUIWI试验关键数据公布：奎扎替尼联合化疗可显著改善FLT3-ITD阴性新诊断AML预后

12月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）的治疗已进入分子分型指导下的精准医疗时代，但FLT3-ITD阴性患者的治疗仍以传统化疗为主，疗效有限且耐受性不佳。这类患者中，部分存在FLT3野生型过表达或其他FLT3变异体（如酪氨酸激酶结构域TKD突变），这些分子特征同样可能驱动白血病发生发展，为FLT3抑制剂治疗提供了潜在靶点。

奎扎替尼作为已在多个国家获批用于FLT3-ITD阳性新诊断AML的药物，其独特的作用机制使其具备治疗FLT3-ITD阴性AML的潜力。非临床研究显示，奎扎替尼能强效抑制FLT3野生型细胞系中的FLT3自身磷酸化，临床前数据也提示其对FLT3-ITD阴性AML可能有效。在一项Ⅱ期研究中，33%的FLT3-ITD阴性复发/难治性（R/R）AML患者经奎扎替尼单药治疗后达到形态学缓解。

近日，发表于Journal of Clinical Oncology杂志的Ⅱ期QUIWI临床试验结果显示，奎扎替尼联合标准化疗并后续单药维持治疗，能显著改善FLT3- ITD阴性新诊断AML患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。这一突破性发现为长期缺乏靶向治疗选择的该类患者群体，提供了全新的治疗策略，有望重塑临床治疗格局。

图片13.png QUIWI试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，在西班牙45家PETHEMA协作组中心开展。研究纳入18~70岁、经WHO标准确诊为FLT3-ITD阴性（突变与野生型等位基因比率<0.03）的新诊断AML患者，要求东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2，且适合接受标准“7+3”诱导化疗方案。

主要研究终点为独立审查委员会评估的EFS。次要终点包括OS、诱导治疗后达到完全缓解（CR）或伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）且微小残留病（MRD）阴性的患者比例及安全性。

患者基线特征

2019年9月至2021年11月期间，共筛查515例患者，最终273例患者随机分组（奎扎替尼组180例，安慰剂组93例）。

两组患者基线特征均衡：中位年龄分别为57岁（19~70岁）和58岁（21~70岁）；男性占比分别为57.2%和58.1%；ECOG体能状态评分0分者占比分别为63.9%和60.2%；原发AML患者占比分别为87.2%和86.0%；高危细胞遗传学风险患者占比分别为27.8%和28.0%。

基因检测显示，93.8%的患者存在基线基因突变，最常见的为DNMT3A（24.2%）和NPM1（20.5%），FLT3-TKD突变发生率为7%。

疗效结果

奎扎替尼组中位EFS显著长于安慰剂组，分别为20.4个月和9.9个月（HR=0.72，95%CI：0.53-1.00，P=0.046）。1年、3年EFS率方面，奎扎替尼组分别为57.7%和44.6%，安慰剂组分别为47.3%和32.1%，奎扎替尼组展现出持续的疾病控制优势。

奎扎替尼组中位OS未达到，安慰剂组为29.3个月（HR=0.63，95%CI：0.44-0.91，P=0.012）。奎扎替尼组的3年OS率为60.8%，安慰剂组组为45.7%，死亡风险降低37%。

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图1. 奎扎替尼或安慰剂治疗患者的(A)EFS和（B）OS

按年龄分层，<60岁患者中奎扎替尼组中位OS未达到，安慰剂组为36个月（HR=0.63，P=0.067）；≥60岁患者中奎扎替尼组中位OS（41.8 个月）优于安慰剂组（13.4 个月，HR=0.65，P=0.104）。
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图2. (A)年龄小于60岁的患者的OS;（B）年龄大于等于60岁的患者的OS

在未接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者中，奎扎替尼组中位OS（41.8个月）显著优于安慰剂组（12.7个月，HR=0.65，95%CI：0.43-0.98，P=0.037）；接受移植的患者中，奎扎替尼组同样展现出OS获益趋势（HR=0.59，95%CI：0.28-1.25）。
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图3.（C）接受allo-HCT的患者的OS;（D）未接受allo-HCT的患者的OS

分子亚型分析显示，奎扎替尼在NPM1突变（3年OS率 90.0% vs56.2%）、DNMT3A突变（71.1% vs47.6%）及FLT3-TKD突变（92.3% vs33.3%）患者中均展现出显著生存优势。

诱导治疗后，奎扎替尼组和安慰剂组CR/CRi率相近（78.9% vs76.3%），但奎扎替尼组诱导后CR/CRi且MRD阴性率更高（56.4% vs 49.2%）。对于诱导后MRD阳性患者，奎扎替尼组3 年OS率（72.5%）显著高于安慰剂组（48.5%，HR=0.49，P=0.035），提示奎扎替尼能为未达到深度缓解的患者带来额外生存获益。

安全性结果

奎扎替尼组和安慰剂组不良事件（AE）发生率相近，分别为98.9%和100%，≥3级AE发生率分别为87.6%和89.1%。最常见的不良事件为发热（70.2% vs75.0%）、皮疹（64.0% vs60.9%）、腹泻（56.7% vs43.5%）和黏膜炎（52.8% vs47.8%），均为化疗联合靶向治疗的常见不良反应，且多可通过剂量调整和支持治疗管理。

治疗相关严重AE发生率分别为22.5%和22.8%，无显著差异。QT间期延长（≥3级）发生率较低且两组相近（3.4% vs2.2%），未出现新的安全信号。早期死亡率方面，奎扎替尼组30天死亡率为2.8%，60天死亡率为3.9%，均低于安慰剂组（30天3.2%，60天11.8%），提示奎扎替尼联合化疗具有良好的耐受性。

总结

QUIWIⅡ期临床试验首次证实，奎扎替尼联合标准诱导、巩固化疗并后续单药维持治疗，能显著改善FLT3-ITD阴性新诊断AML患者的EFS和OS，且安全性良好，耐受性可控。该研究打破了FLT3-ITD阴性AML靶向治疗的僵局，为这一庞大患者群体提供了全新的治疗选择，具有重要的临床意义。

总体而言，QUIWI试验的阳性结果为FLT3-ITD阴性新诊断AML的治疗带来了突破性进展。奎扎替尼联合标准化疗的治疗模式，凭借显著的生存获益和良好的安全性，有望成为这类患者的新标准治疗方案，尤其为不适合allo-HSCT的患者提供了更优选择。随着Ⅲ期临床试验的推进，奎扎替尼有望进一步拓展AML治疗的精准边界，为更多患者带来长期生存希望。

参考文献

Montesinos P, Rodríguez-Veiga R, Bergua J M, et al. Quizartinib for Newly Diagnosed FLT3-Internal Tandem Duplication–Negative AML: The Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase II QUIWI Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: JCO-25-01841.

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda

12月31日

杨蔷

溧阳市中医医院 | 肿瘤科

QUIWI试验的阳性结果为FLT3-ITD阴性新诊断AML的治疗带来了突破性进展。

12月31日

陈清

衢州市柯城区人民医院 | 血液肿瘤科

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